间充质基质细胞膜颗粒(MSC-MP)通过抑制TGF-β/COL1A1通路缓解肾纤维化的机制研究

本研究针对肾纤维化缺乏有效疗法的临床难题，荷兰伊拉斯姆斯医学中心团队创新性地开发了间充质基质细胞膜颗粒(MSC-MP)新型纳米疗法。通过小鼠肾缺血再灌注损伤(IRI)模型和人iPSC来源肾类器官模型，证实MP能显著下调TGF-β和I型胶原(COL1A1)表达，抑制肌成纤维细胞活化，且不依赖免疫调节作用。该研究为无细胞治疗肾纤维化提供了重要实验依据，论文发表于《Stem Cell Research》。

　　

肾脏作为人体重要的代谢器官，其纤维化病变是慢性肾病发展的共同终末通路。当肾脏遭受缺血、炎症或毒性损伤时，过度活化的肌成纤维细胞会分泌大量细胞外基质(ECM)，导致胶原沉积和器官功能丧失。尽管间充质基质细胞(MSC)因其抗纤维化潜力备受关注，但细胞体积大导致的肺毛细血管滞留、体内存活时间短等问题严重制约其临床应用。更棘手的是，现有动物模型与人类肾脏存在种属差异，而传统二维细胞模型又难以模拟复杂器官微环境。这些瓶颈问题呼唤新型治疗策略和更可靠研究模型的诞生。

荷兰伊拉斯姆斯大学医学中心(Erasmus University Medical Center)的研究团队另辟蹊径，将MSC膜结构重编程为纳米级膜颗粒(MP)。这些直径约134.5 nm的球形囊泡不仅规避了细胞疗法的缺陷，更在两类创新模型中展现出令人振奋的抗纤维化效果。在小鼠单侧肾动脉钳夹模型中，MP治疗3天即显著抑制促纤维化因子TGF-β mRNA表达，7天后更使胶原标志物COL1A1蛋白水平降低3.6倍。尤为重要的是，研究人员构建的人iPSC来源肾类器官模型首次证实，MP能逆转低氧和IL-1β诱导的肌成纤维细胞转化，使α-SMA阳性细胞减少50%。这些发现发表于《Stem Cell Research》，为开发无细胞纳米疗法提供了理论基石。

研究团队运用三项关键技术展开攻关：通过800-200nm级联挤压法制备均质MP，经冷冻电镜确认其脂双层结构；建立小鼠IRI模型模拟急性肾损伤向纤维化进展过程；采用多能干细胞定向分化技术构建包含肾小球、小管和间质的人类肾类器官。实验设计巧妙结合了纳米技术、再生医学和疾病模型的最新进展。

在"MP do not affect monocyte, macrophage and T cell numbers in IRI model"部分，流式细胞术显示MP治疗组外周血中经典/非经典单核细胞比例与对照组无差异，肾脏组织中巨噬细胞标志物F4/80和T细胞标志物CD3表达量也未改变，证明其抗纤维化作用独立于免疫调节途径。"MP inhibit fibrosis in a mouse IRI model"章节通过qPCR和免疫组化证实，MP能时序性调控纤维化标志物：早期(3天)抑制TGF-β、TNC等信号分子，后期(7天)降低COL1A1和α-SMA等效应分子。类器官实验部分"MP inhibit fibrosis in human kidney organoids"则通过多重免疫荧光揭示，MP可阻断PDGFRα⁺间质细胞向α-SMA⁺肌成纤维细胞转化。

这项研究开创性地证明，MSC膜颗粒通过直接干预靶细胞内信号传导发挥抗纤维化作用，其机制不同于亲代细胞的旁分泌效应。相较于外泌体(EV)，MP具有成分明确、产量高的优势；相比活细胞疗法，其纳米特性确保器官靶向性且无致瘤风险。研究者特别指出，MP携带的基质金属蛋白酶(MMP)-2/14等ECM降解酶可能是其作用物质基础。该成果不仅为肾纤维化提供了新型治疗候选物，其"细胞膜仿生"策略更为其他器官纤维化治疗开辟了新思路。未来研究需进一步阐明MP的细胞摄取机制和下游信号通路，推动其向临床转化。