双靶向CSF1R信号通路抑制神经毒性髓系细胞活化并保护视网膜色素变性中的光感受器

本研究针对视网膜色素变性(RP)中神经炎症驱动的光感受器退化问题，通过靶向CSF1R信号通路开展创新性干预。香港理工大学团队发现rd10小鼠模型中CSF1R信号在疾病相关髓系细胞特异性上调，采用CSF1R中和抗体及PLX5622抑制剂实现髓系细胞增殖减少和光感受器保护，同时揭示IL-34/CSF1-CSF1R轴在神经炎症中的关键作用。该研究为RP提供了不依赖基因突变的治疗新策略，论文发表于《Journal of Neuroinflammation》。

　　

视网膜色素变性(RP)作为一组遗传异质性视网膜疾病，目前已知致病基因突变超过100种，但仍有约40%患者无法获得明确基因诊断。这种进行性光感受器退化疾病最终导致不可逆视力丧失，凸显开发不依赖突变位点的广谱治疗策略的紧迫性。近年研究发现，神经炎症在RP进展中扮演关键角色——激活的小胶质细胞(microglia)和浸润的单核来源巨噬细胞(monocyte-derived macrophages)形成病理网络，通过分泌IL-1β、IL-6等促炎因子加速光感受器退化。然而，调控这些髓系细胞活化的核心机制尚不明确，特别是集落刺激因子1受体(CSF1R)信号通路在RP中的功能意义仍属未知。

香港理工大学眼科视光学院的研究团队在《Journal of Neuroinflammation》发表的研究，首次系统揭示了CSF1R在RP病理过程中的双重调控作用。研究人员采用rd10小鼠（携带PDE6β突变的RP模型）为研究对象，通过时空动态分析发现：在退化高峰期(P16-P22)，视网膜中Iba1⁺髓系细胞数量显著增加，且这些细胞特异性上调CSF1R表达，伴随下游转录因子PU.1和C/EBPα激活。为解析CSF1R功能，研究团队设计了多维度干预方案：玻璃体内注射CSF1R中和抗体局部阻断信号通路，口服CSF1R抑制剂PLX5622系统干预，以及使用重组IL-34/CSF1激活信号。通过CX3CR1^GFP/+/rd10和CX3CR1^CreER/+/R26^iDTR/+/rd10转基因小鼠，结合氯膦酸盐脂质体(clodronate liposomes)和白喉毒素(DT)选择性清除技术，实现了对浸润巨噬细胞和驻留小胶质细胞的精准靶向。

关键技术方法包括：免疫荧光染色定量Iba1⁺/CSF1R⁺细胞空间分布，EdU/Ki67标记检测细胞增殖，TUNEL分析细胞凋亡，qPCR检测CSF1R信号通路基因表达，以及全视野视网膜电图(ERG)评估视觉功能。实验设计严格对照，所有数据分析采用GraphPad Prism 10进行统计学处理。

研究结果呈现四个关键发现：

1. CSF1R信号激活与髓系细胞增殖同步：在rd10小鼠退化高峰期(P19-P22)，60%的Iba1⁺细胞表达增殖标志物Ki67，同时CSF1R及其配体CSF1表达显著上调（Fig. 1）。

2. CSF1R抑制减轻神经炎症：玻璃体内注射CSF1R抗体使Iba1⁺细胞减少50%，几乎完全清除Ki67⁺细胞（Fig. 2），系统给予PLX5622同样抑制PU.1/C/EBPα表达和促炎因子释放（Supplementary Fig. 1）。

3. 配体特异性效应差异：重组IL-34处理显著加剧神经炎症并加速光感受器退化，而CSF1主要上调C/EBPα和IL-1β（Fig. 4），提示二者在RP中存在功能分工。

4. 髓系亚群协同贡献：氯膦酸盐清除巨噬细胞可减少60%GFP⁺细胞并改善ERG反应（Fig. 5），而DT介导的小胶质细胞清除则使外核层(ONL)厚度增加80%（Fig. 6），证实两种髓系细胞通过不同机制参与RP病理。

这项研究的重要意义在于：首次阐明CSF1R是RP中神经毒性髓系活化的核心调控节点，双靶向视网膜和外周CSF1R通路可协同保护光感受器。创新性发现IL-34/CSF1的功能异质性为精准干预提供新靶点，而转基因模型揭示的髓系亚群协同机制，突破了传统神经炎症研究的细胞类型模糊局限。该研究提出的"突变不依赖"治疗策略，尤其适用于遗传诊断不明的RP患者，为临床转化开辟了新途径。未来研究可进一步优化CSF1R抑制的时空特异性，探索其对突触功能的长期影响，并在人源化模型中进行验证。