中药单体木兰花碱通过调控肠道菌群-胆汁酸-TLR4/MD2轴缓解结肠炎相关焦虑行为

本研究针对炎症性肠病(IBD)患者高发焦虑症状的临床难题，通过多组学分析和动物实验首次揭示中药单体木兰花碱(Magnoflorine)通过重塑肠道菌群结构、增加次级胆汁酸HDCA水平，抑制小胶质细胞TLR4/Myd88通路激活，从而改善结肠炎及其诱导的焦虑样行为。该研究为开发兼具抗炎和抗焦虑功能的天然药物提供了新靶点，发表于微生物组学顶级期刊《Microbiome》。

　　

在现代快节奏生活中，炎症性肠病(IBD)与焦虑障碍的共病现象日益突出。临床数据显示，活动期溃疡性结肠炎(UC)患者焦虑症状发生率高达20.7%，显著影响疾病预后。传统抗焦虑药物存在胃肠道副作用和依从性差等问题，而肠道菌群-脑轴(gut-brain axis)的发现为开发新型治疗策略提供了方向。中药酸枣仁的主要活性成分木兰花碱(Magnoflorine)虽具有多重药理活性，但其对IBD相关焦虑的作用机制尚不明确。

天津医科大学总医院消化病研究所的研究团队在《Microbiome》发表重要成果，通过整合孟德尔随机化分析、多组学技术和动物实验，系统阐明了木兰花碱通过肠道菌群-胆汁酸-神经炎症轴缓解结肠炎相关焦虑的分子机制。研究采用3%葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎模型，结合开放场(OFT)和高架十字迷宫(EPT)等行为学测试，通过16S rRNA测序、靶向代谢组学和分子对接等技术，揭示了木兰花碱的独特作用途径。

关键技术包括：1) 临床队列分析137例UC患者焦虑抑郁症状；2) 两样本孟德尔随机化(MR)验证UC与焦虑的因果关系；3) DSS诱导的结肠炎小鼠模型结合行为学评估；4) 抗生素清除、粪菌移植(FMT)和无菌粪滤液(SFF)三阶段菌群干预实验；5) 液相色谱-质谱(LC-MS)检测胆汁酸代谢谱；6) 分子对接分析HDCA与TLR4/MD2复合物相互作用。

研究结果部分：
临床调查发现活动期UC患者GAD-7和PHQ-9评分显著升高，且与生活质量呈负相关。MR分析证实UC对焦虑存在因果效应(OR=1.069)。通过蝙蝠侠数据库(Batman database)筛选发现酸枣仁及其主要成分木兰花碱具有双重治疗潜力。

动物实验显示木兰花碱(10 mg/kg/d)显著改善DSS诱导的结肠炎症状，降低疾病活动指数(DAI)评分，维持肠道屏障完整性。行为学测试证实其可增加OFT中央区探索时间和EPT开臂停留时间，但不影响强迫游泳(FST)和悬尾(TST)测试结果，说明特异性改善焦虑而非抑郁样行为。

机制研究发现木兰花碱重塑肠道菌群结构，增加Odoribacteraceae和Ruminococcus丰度，提升粪便和脑组织中次生胆汁酸HDCA水平。体外实验证实HDCA(50-100 μM)通过竞争性抑制LPS与TLR4/MD2结合，下调小胶质细胞Myd88/IL-6信号通路。分子对接显示HDCA与TLR4/MD2的结合域与LPS高度重叠。

这项研究创新性地揭示了木兰花碱通过"菌群-代谢物-神经免疫"多维调控网络改善结肠炎相关焦虑的作用机制：1) 临床验证UC与焦虑的共病关系；2) 发现Odoribacteraceae-Ruminococcus-HDCA轴的关键作用；3) 阐明HDCA竞争性抑制TLR4/MD2的新机制。研究为开发基于天然产物的IBD并发症治疗策略提供了重要理论依据，具有显著的转化医学价值。