综述：内溶酶体程序性蛋白颗粒（PGRN）和跨膜蛋白106B（TMEM106B）在神经退行性疾病中的作用

这篇综述系统阐述了内溶酶体蛋白PGRN和TMEM106B在多种神经退行性疾病中的核心作用。作者指出这两种蛋白最初被发现与额颞叶变性（FTLD）相关，但最新研究证实它们通过调节糖鞘脂代谢、形成淀粉样纤维等共同通路，在阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病中发挥关键作用。文章重点探讨了PGRN/TMEM106B与溶酶体功能、脂质稳态的分子机制，并详细评述了基于PGRN增强疗法的临床转化前景，为开发广谱神经退行性疾病治疗策略提供了新思路。

　　

神经退行性疾病的共同病理特征

尽管不同神经退行性疾病由特定的病理蛋白定义，如β淀粉样蛋白（Aβ）、tau和α-突触核蛋白，但它们共享蛋白质聚集等共同特征。目前针对单一病理蛋白的治疗策略收效有限。PGRN和TMEM106B作为内溶酶体系统的关键组分，最初在FTLD中被发现，但后续研究揭示它们在AD、PD等多种疾病中存在广泛关联，提示其可能参与神经退行性疾病的共同致病通路。

PGRN相关疾病谱系

PGRN由GRN基因编码，其功能缺失导致从儿童期神经元蜡样脂褐质沉积症（CLN11）到老年期FTLD的疾病谱系。GRN杂合突变导致PGRN单倍剂量不足（~50%降低）引发FTLD，表现为TDP-43蛋白病理（FTLD-TDP）；而纯合突变导致PGRN完全缺失则引起CLN11。值得注意的是，某些GRN纯合突变也可导致迟发性FTLD，提示这两种疾病属于同一谱系。GWAS研究还发现GRN变异与AD、PD风险相关，部分GRN突变携带者同时出现tau和α-突触核蛋白病理。

TMEM106B的多疾病关联

TMEM106B基因最初通过GWAS被确定为FTLD-TDP的风险基因，其保护性等位基因（如rs1990622）可使风险降低40%。特别值得注意的是，TMEM106B变异对GRN突变携带者的疾病修饰效应尤为显著。近期研究发现TMEM106B C端片段（120-254aa）能在多种神经退行性疾病和正常衰老大脑中形成淀粉样纤维，但其病理意义尚待阐明。风险单倍型与sarkosyl不溶性TMEM106B增加相关，可能通过3'UTR的AluYb8插入影响蛋白水平。

衰老过程中的关键角色

全基因组关联分析显示GRN和TMEM106B是人类大脑皮层生物衰老的遗传修饰因子。TMEM106B保护性变异与老年人神经元比例增加相关，而GRN/TMEM106B AD保护性等位基因在健康百岁老人中显著富集。动物实验证实Grn或Tmem106b敲除均加速脑内脂褐素沉积，双敲除则进一步加剧该表型，提示二者协同维持蛋白质稳态。

PGRN的分子特性与功能

PGRN是由7.5个半胱氨酸富集颗粒蛋白域（granulin）组成的糖蛋白，通过sortilin和PSAP受体介导的内吞作用进入溶酶体。在溶酶体内，PGRN被组织蛋白酶D和天冬酰胺内肽酶（AEP）加工为颗粒蛋白。PGRN与β-葡萄糖脑苷脂酶（GCase）的直接结合可稳定其活性和定位，而通过稳定双（单酰基甘油）磷酸（BMP）间接增强GCase活性，从而调控葡萄糖神经酰胺（GlcCer）代谢。脂质组学分析显示Grn^-/-小鼠脑内BMP显著降低而GlcCer升高，该现象在FTLD-GRN患者脑脊液中得到验证。

TMEM106B的结构与病理特征

TMEM106B是高度糖基化的II型跨膜蛋白，形成同源二聚体定位于内溶酶体系统。其胞内区含有溶酶体分选信号，而胞外区具有免疫球蛋白样结构域。近期冷冻电镜研究发现，TMEM106B_120-254片段在衰老和多种神经退行性疾病中形成三种主要纤维构象，但与特定疾病无明确对应关系。值得注意的是，这些淀粉样纤维目前仅在人类和黑猩猩中发现，提示可能存在灵长类特异的形成机制。

疾病模型的重要发现

Grn^+/-小鼠虽未出现明显TDP-43病理，但表现出溶酶体功能障碍和社交缺陷；而Grn^-/-小鼠则重现FTLD/CLN11的多种特征。引人注目的是，Grn^-/-Tmem106b^-/-双敲除小鼠出现严重的脑干/脊髓退化和TDP-43病理，为机制研究提供了重要模型。在AD模型中，PGRN缺失减轻Aβ病理但加剧tau病理，与人类ADNI队列中GRN rs5848变异与tau而非Aβ相关的发现一致。

治疗策略的转化研究

基于PGRN补充的策略显示出良好前景：AAV介导的GRN基因治疗（PR006）在临床试验中提升脑脊液PGRN水平；靶向转铁蛋白受体（TfR）的穿透血脑屏障PGRN生物制剂（DNL593）在动物模型中改善病理。抗sortilin抗体latozinemab（AL001）通过阻断PGRN溶酶体分选增加其胞外水平，已进入III期临床。小分子如组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂虽能上调GRN转录，但临床试验未能提升血浆PGRN。

未来研究方向

关键问题包括：各颗粒蛋白域的具体功能、TMEM106B变异的确切作用机制、细胞特异性效应等。特别需要建立更接近人类疾病的模型，如携带TMEM106B风险单倍型或GRN致病突变的iPSC模型。TMEM106B淀粉样纤维的病理意义和检测标准化也亟待解决。脂质代谢异常（如BMP缺乏）是否直接导致神经变性，以及如何靶向这些通路，将为开发广谱治疗策略提供新机遇。