SI306 Src抑制剂及其脂质体制剂在非小细胞肺癌治疗中的潜力研究

针对非小细胞肺癌(NSCLC)治疗中酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药性和药物递送难题，研究人员开发了新型c-Src抑制剂SI306及其脂质体制剂(Lipo-SI306)。研究表明，该化合物对A549、PC-9等NSCLC细胞系具有显著抗增殖效果(IC50 1.76-6.37?μM)，且通过诱导DNA断裂和细胞周期失调发挥抗癌作用。脂质体载药系统更使药物肺部蓄积量提升，为NSCLC靶向治疗提供新策略。

　　

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比高达85%。尽管酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)如吉非替尼(gefitinib)已显著改善EGFR突变患者的预后，但c-Src通路的异常激活仍是导致治疗失败的关键因素。更棘手的是，多数TKIs存在水溶性差、靶向性不足等问题，使得药物难以在病灶部位达到有效浓度。面对这些挑战，来自意大利研究团队将目光聚焦于新型c-Src抑制剂SI306——一种基于吡唑并[3,4-d]嘧啶骨架的小分子化合物，并创新性地开发其脂质体制剂Lipo-SI306，相关成果发表在《International Journal of Pharmaceutics》。

研究团队运用动态光散射(DLS)技术表征脂质体粒径，采用MTT法测定细胞毒性，通过流式细胞术分析细胞周期和凋亡，并建立Tenebrio molitor甲虫模型评估急性毒性。在药代动力学研究中，采用高效液相色谱(HPLC)检测小鼠血浆和组织中的药物浓度。

【Results and discussion】部分显示：

1. 制剂特性：Lipo-SI306粒径126nm，ζ电位-22.6mV，包封率达86.23%，4℃下可稳定保存两周。
2. 抗肿瘤效果：SI306对A549、PC-9等细胞的IC₅₀显著优于脂质体组(1.76-6.37?μM vs 3.63-14.01?μM)，但对正常角质细胞HaCaT的CC₅₀比达沙替尼高一个数量级。
3. 作用机制：SI306通过诱导DNA不可逆损伤、阻滞细胞周期和抑制迁移发挥抗癌作用。
4. 安全性：溶血率仅1.85%(脂质体组)，TMC模型LD₅₀为200mg/kg。
5. 药动学优势：脂质体制剂使小鼠肺部药物蓄积量提升3倍，半衰期延长至游离药物的2.5倍。

【Conclusions】部分强调，该研究首次证实SI306通过多重机制对抗NSCLC，其脂质体制剂不仅解决了水溶性难题，更实现了肺部靶向递送。特别值得注意的是，相比临床常用TKIs，SI306对正常细胞毒性显著降低，这为克服现有TKIs的毒副作用提供了新思路。研究团队在纪念Maurizio Botta教授的献词中透露，后续将探索SI306与其他靶向药物的联用方案，以期突破NSCLC治疗的生存瓶颈。这项由AIRC基金会资助的研究(项目号IG-23725)，为开发新一代智能递送的TKIs奠定了重要基础。