TET2通过DNA去甲基化调控内皮细胞干扰素反应：高血糖导致血管功能障碍的新机制

本研究揭示了TET2（Ten-eleven translocation 2）在内皮细胞干扰素（IFN）信号通路中的双重调控机制。研究人员通过构建内皮特异性TET2敲除小鼠模型，结合转录组学和表观遗传学分析，发现TET2缺失导致IFNγ应答基因IFITM1/ISG15异常激活，而CXCL9/10/11表达受抑。高血糖通过抑制TET2活性模拟了70%的糖尿病内皮转录组异常，为糖尿病血管并发症提供了新的表观遗传学靶点。

　　

血管健康与糖尿病并发症的新视角
心血管疾病是糖尿病患者的主要死因，而内皮功能障碍被视为血管病变的始动环节。近年研究发现，表观遗传修饰异常在糖尿病血管并发症中扮演关键角色，其中DNA甲基化动态调节酶TET2（Ten-eleven translocation 2）的活性受高血糖抑制，但其在内皮细胞中的具体功能机制尚不明确。更引人深思的是，糖尿病患者表现出异常的干扰素（IFN）反应和反复病毒感染倾向，这两者是否通过TET2介导的表观遗传调控相关联，成为亟待破解的科学谜题。

来自King's College London（英国伦敦国王学院）的研究团队通过创新性实验设计，揭示了TET2调控内皮细胞IFNγ反应的双重机制。研究人员构建了内皮特异性TET2敲除小鼠，结合转录组测序（RNA-seq）、羟甲基化DNA免疫共沉淀测序（hMeDIP-seq）和纳米孔测序等前沿技术，系统解析了TET2缺失对血管功能及基因表达的影响。

关键技术方法
研究采用内皮特异性Cdh5-CreERT2⁺;TET2^fl/fl小鼠模型，通过主动脉环张力检测评估血管反应性；分选肺组织CD31⁺内皮细胞进行RNA测序；在HUVEC（人脐静脉内皮细胞）中通过siRNA沉默TET2，结合IFNγ刺激和5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5azaC）处理，采用qPCR、ELISA和纳米孔测序分析基因表达与DNA修饰变化；通过高糖培养模拟糖尿病内皮环境。

血管张力不受TET2缺失影响
令人意外的是，尽管既往体外实验显示TET2调控eNOS（内皮型一氧化氮合酶）和CSE（胱硫醚γ-裂解酶）等血管活性物质，但内皮特异性TET2敲除小鼠的主动脉对乙酰胆碱（ACh）和去氧肾上腺素（PE）的反应与野生型无差异。这一结果提示TET2可能仅在病理条件下（如低剪切应力或氧化应激）调控血管张力。

干扰素信号通路异常激活
RNA测序显示TET2缺失导致495个基因差异表达，其中干扰素信号通路相关基因显著富集。尤其值得注意的是，经典IFNγ应答基因IFITM1和ISG15在TET2沉默的HUVEC中表现出"刹车失灵"现象——在IFNγ撤除后仍持续高表达。hMeDIP-seq和纳米孔测序证实这种调控不依赖DNA羟甲基化（5hmC）改变，暗示TET2可能通过非催化功能（如蛋白互作）抑制这些基因。

CXCL9/10/11的甲基化依赖性调控
与上述发现形成鲜明对比的是，TET2正向调控CXCR3配体CXCL9/10/11的表达。研究人员在CXCL9-CXCL10基因间区发现了一个增强子样区域，其5hmC水平在IFNγ刺激后显著升高，同时5mC（5-甲基胞嘧啶）降低。使用DNA甲基转移酶抑制剂5azaC可增强CXCL9/10表达，而TET催化抑制剂2-羟基戊二酸（2-HG）则选择性抑制CXCL10，揭示TET2通过催化依赖性机制特异性调控这些趋化因子。

高血糖与TET2功能缺失的转录组重叠
最具有临床意义的发现是，高脂饮食诱导的糖尿病小鼠内皮细胞中，约70%的差异表达基因与TET2敲除模型重叠，包括干扰素信号和糖胺聚糖（GAG）代谢通路。体外实验证实高糖处理抑制TET2依赖性CXCL9/10表达，且这种抑制在TET2沉默后消失，直接证明高血糖通过损害TET2功能导致内皮转录紊乱。

医学意义的深远启示
该研究首次阐明TET2作为内皮细胞IFNγ反应的"分子开关"，其双重调控机制为理解糖尿病血管病变提供了新视角：一方面，TET2活性下降导致IFITM1/ISG15等抗病毒基因持续激活，可能解释糖尿病患者易发病毒感染；另一方面，CXCL9/10表达受损影响免疫细胞招募，加剧血管炎症。此外，糖胺聚糖代谢异常与内皮糖萼损伤的关联，为糖尿病微血管并发症提供了潜在治疗靶点。

这项发表于《Journal of Biological Chemistry》的研究，不仅深化了对表观遗传调控血管功能的认识，更启示通过靶向TET2-IFNγ轴或可同时改善糖尿病患者的血管功能和免疫防御。未来研究值得关注TET2在不同血管床的异质性作用，以及其催化与非催化功能在糖尿病并发症中的相对贡献。