综述：DNA折纸纳米结构的非共价修饰增强乳腺癌治疗药物递送

（编辑推荐）本综述系统阐述了DNA折纸（DNA origami）技术通过非共价修饰（NCM）实现乳腺癌靶向治疗的突破性进展。文章重点解析了分子镊子、适体（aptamers）、pH响应元件等NCM策略如何提升药物负载量、核酸酶抗性及肿瘤微环境（TME）靶向性，为克服化疗耐药性和系统毒性提供创新解决方案。

　　

DNA折纸：概述
2006年Paul Rothemund开创的DNA折纸技术，利用沃森-克里克（Watson-Crick）碱基配对原理，将单链DNA支架与订书钉链（staple strands）折叠成精确的二维或三维结构。这种可编程纳米载体兼具生物相容性与尺寸可控性（10-100 nm），其表面特性可通过非共价作用灵活调控，成为乳腺癌药物递送的理想平台。

非共价修饰技术
区别于传统共价修饰，NCM通过可逆相互作用实现功能化：

• 分子镊子/夹子：精确装载阿霉素等化疗药物，负载量提升300%
• 表面功能化：叶酸受体靶向肽（FR-targeting peptides）使癌细胞摄取效率提高5倍
• 聚合物涂层：聚乙二醇（PEG）修饰将血清半衰期延长至24小时
• 智能响应元件：pH敏感型i-motif结构在肿瘤酸性环境（pH 6.5）触发释放

靶向乳腺癌治疗的NCM-DNA折纸
针对HER2⁺和三阴性乳腺癌亚型，NCM技术实现双重靶向：

1. 适体修饰（如AS1411）靶向核仁素过表达的癌细胞膜
2. 基质金属蛋白酶-2（MMP-2）响应型壳聚糖涂层在TME中降解
   动物实验显示，载药DNA折纸的肿瘤蓄积率较游离药物提高8倍，且显著降低心脏毒性。

控释机制创新

• 时空控制：紫外光响应型偶氮苯（azobenzene）实现按需释放
• 级联释放：先释放抗血管生成剂（贝伐单抗），48小时后释放紫杉醇
• 生物正交化学：四嗪（tetrazine）与反式环辛烯（TCO）点击反应触发

技术优势对比
相较于脂质体（载药量<10%）和聚合物纳米粒（粒径偏差±15%），NCM-DNA折纸具有：

• 超高载药量（可达80%）
• 单分散性（PDI<0.1）
• 模块化功能（可同时搭载4种治疗剂）

未来展望
前沿方向包括：

• 双特异性适体（bispecific aptamers）设计
• 线粒体靶向DNA折纸（mitochondria-targeting）
• 自供氧系统（catalase@DNA origami）克服肿瘤缺氧

结论
通过NCM策略优化的DNA折纸平台，为突破乳腺癌治疗中的生物屏障、实现精准医学提供了革命性工具。其可降解特性（72小时内被DNase II清除）更解决了纳米材料长期滞留的伦理争议。