IL-33激活嗜碱性粒细胞NLRP3炎症小体驱动IL-1β产生并启动特应性皮炎炎症的新机制

本研究揭示了嗜碱性粒细胞在特应性皮炎(AD)发病中的关键作用：IL-33通过NF-κB和p38 MAPK通路激活NLRP3炎症小体，促使嗜碱性粒细胞产生成熟IL-1β，进而引发中性粒细胞浸润和皮肤炎症。研究人员采用OXA诱导的AD小鼠模型，结合基因敲除技术，证实靶向IL-33/ST2L轴或嗜碱性粒细胞NLRP3炎症小体可有效缓解AD症状，为AD治疗提供了新靶点。

　　

特应性皮炎(AD)作为一种慢性炎症性皮肤疾病，困扰着全球15-30%的儿童和2-10%的成人。尽管传统观点认为AD主要由Th2型免疫反应主导，但近年研究发现中性粒细胞浸润与疾病严重程度密切相关，特别是在亚洲人群和非IgE介导的AD亚型中。然而，驱动中性粒细胞募集和激活的关键机制始终是未解之谜。与此同时，作为"警报素"的IL-33在AD病变皮肤中高表达，但其如何协调不同类型免疫细胞的反应尚不清楚。更令人困惑的是，虽然嗜碱性粒细胞在AD患者皮损中频繁出现，但其超越Th2免疫的潜在功能仍有待阐明。

日本自治医科大学的研究团队在《Cell Death Discovery》发表的重要研究，首次揭示了嗜碱性粒细胞通过IL-33-NLRP3-IL-1β轴启动AD炎症的全新机制。研究人员采用多组学分析结合基因工程小鼠模型，发现IL-33能特异性激活嗜碱性粒细胞中的NLRP3炎症小体，通过Gasdermin D(GSDMD)依赖性方式释放IL-1β，进而招募中性粒细胞并加剧皮肤炎症。这一发现不仅解释了AD中中性粒细胞浸润的起源，更为靶向治疗提供了新思路。

研究主要采用以下关键技术：1)利用IL-3培养的骨髓源性嗜碱性粒细胞(BMBAs)进行体外机制研究；2)通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析OXA诱导的AD小鼠模型皮肤样本；3)构建Mcpt8-iCre Nlrp3^fl/fl等系列基因敲除小鼠进行功能验证；4)采用流式细胞术检测肺部和耳部组织免疫细胞浸润。

IL-33作为嗜碱性粒细胞NLRP3炎症小体的启动信号
通过重新分析已发表的转录组数据，研究人员发现嗜碱性粒细胞高表达IL-33受体IL1RL1(ST2L)。体外实验显示，IL-33能显著上调BMBAs中Il1b和Nlrp3的表达，而LPS等刺激效果微弱。机制上，IL-33通过激活NF-κB和p38 MAPK通路诱导pro-IL-1β和NLRP3表达，其中转录调节因子IκBζ起关键作用。

嗜碱性粒细胞通过经典炎症小体通路产生成熟IL-1β
研究发现尼日利亚菌素(nigericin)或长时间ATP刺激可促使IL-33预处理的BMBAs分泌成熟IL-1β。通过系列基因敲除小鼠验证，该过程严格依赖NLRP3、ASC、caspase-1和GSDMD组成的经典炎症小体通路。值得注意的是，嗜碱性粒细胞对IL-33的反应性显著高于巨噬细胞和中性粒细胞。

嗜碱性粒细胞在AD模型中发挥炎症始动作用
对OXA诱导的AD模型进行scRNA-seq分析，发现病变皮肤中嗜碱性粒细胞特异性高表达Il1rl1、Nlrp3和Il1b。实验证实，IL-33中和抗体处理、嗜碱性粒细胞缺失(Mcpt8-DTR小鼠)或Il1b/Nlrp3基因敲除，均可显著减轻耳部肿胀和中性粒细胞浸润。更重要的是，嗜碱性粒细胞特异性敲除Nlrp3即足以缓解炎症，证实其在AD发病中的核心地位。

这项研究首次阐明嗜碱性粒细胞通过IL-33-NLRP3-IL-1β轴驱动AD炎症的完整机制：IL-33通过ST2L激活嗜碱性粒细胞内NF-κB和p38 MAPK信号，上调NLRP3和pro-IL-1β表达；在二次信号刺激下，形成NLRP3-ASC-caspase-1炎症小体复合体，通过GSDMD介导的细胞焦亡释放IL-1β，进而招募中性粒细胞扩大炎症反应。该发现突破了传统认为嗜碱性粒细胞仅参与Th2反应的认知，揭示了其在先天免疫中的新功能。从转化医学角度看，针对IL-33/ST2L轴或嗜碱性粒细胞炎症小体的干预策略，可能为AD治疗提供更精准的靶点，特别是对伴有中性粒细胞浸润的难治性病例。研究也为理解其他IL-33相关疾病的发病机制提供了重要参考。