抗RANKL与抗PD-1抗体联用对小鼠癌症性骨溶解的差异化调控机制研究

本研究针对癌症骨转移引发的骨溶解难题，通过联合使用抗RANKL抗体（抑制破骨细胞）与抗PD-1抗体（免疫检查点抑制剂），发现抗RANKL单药可显著抑制骨溶解但无法阻止肿瘤生长，而抗PD-1抗体意外诱导肿瘤部位破骨样细胞形成。该成果为骨转移癌的靶向治疗策略提供了新见解。

　　

癌症骨转移引发的骨溶解是临床重大挑战，患者常因病理性骨折和剧烈疼痛导致生存质量急剧下降。尽管抗骨吸收药物如地诺单抗（抗RANKL单抗）能延缓骨破坏，但肿瘤微环境中免疫逃逸与骨代谢的复杂交互仍是未解之谜。尤其令人困惑的是，临床观察显示抗PD-1抗体与地诺单抗联用可能改善患者预后，但其机制尚未阐明。

日本昭和大学（Showa Medical University）的研究团队通过精巧的小鼠颅骨模型，将4T1乳腺癌细胞注射至骨膜下区域，动态观察了抗RANKL抗体单用及与抗PD-1抗体联用对肿瘤生长和骨溶解的影响。研究采用微型CT量化骨溶解面积，TRAP染色追踪破骨细胞分布，并通过严格控制癌细胞接种数量（1×10¹个）确保微环境模拟的真实性。

主要技术方法
• 建立4T1乳腺癌细胞诱导的小鼠颅骨溶解模型
• 抗RANKL抗体（模拟地诺单抗）与抗PD-1抗体（模拟纳武利尤单抗）的阶梯给药方案
• 显微CT三维重建骨溶解区域
• TRAP染色鉴定破骨细胞分布

研究结果

1. 肿瘤体积与骨溶解的动态关联：4T1细胞数量与颅骨溶解面积呈正相关，证实该模型可模拟临床骨转移进程。
2. 抗RANKL抗体的单药效应：显著抑制破骨细胞形成（TRAP⁺细胞减少70%）和骨溶解，但肿瘤体积未受抑制，提示RANKL阻断仅靶向骨代谢环节。
3. 抗PD-1抗体的意外发现：单用或联用低剂量抗RANKL抗体均未显示抗肿瘤效果，但肿瘤实质内出现大量TRAP⁺多核细胞，提示PD-1阻断可能激活未知的破骨细胞分化通路。

讨论与意义
该研究首次揭示PD-1抑制剂在肿瘤微环境中具有双重作用：虽未能增强抗RANKL抗体的骨保护效果，却意外激活了肿瘤局部破骨细胞生成。这一发现挑战了传统认知——免疫治疗仅通过T细胞激活发挥作用，暗示PD-1/PD-L1轴可能直接参与破骨细胞分化调控（可能与RANKL非依赖通路相关）。临床转化方面，研究提示联合治疗方案需重新评估骨代谢风险，尤其对已有骨转移的患者。

论文发表于《Journal of Oral Biosciences》，为骨微环境免疫代谢研究开辟了新视角。未来需深入解析PD-1抗体诱导破骨样细胞的分子机制，或可开发针对性的骨保护辅助疗法。