综述：超越传统疗法：肠道菌群调节和大分子药物在心血管代谢疾病治疗中的探索

这篇综述系统探讨了心血管代谢疾病（CMDs）的新型治疗策略，聚焦肠道菌群调节（如益生菌、合生元）和大分子药物（如GLP-1 RAs、PCSK9i）的协同作用。作者通过分析肥胖、2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化（AS）的病理机制，提出整合传统疗法与新兴技术的系统治疗方案，并强调人工智能（AI）在个性化医疗中的优化潜力。

　　

引言

心血管代谢疾病（CMDs）包括肥胖、2型糖尿病（T2DM）和动脉粥样硬化（AS）等，其发病机制涉及遗传、环境和肠道菌群的复杂互作。传统疗法如小分子药物（如二甲双胍、他汀类）和生活方式干预虽有效，但存在靶点局限性、副作用和长期依从性差等问题。近年来，肠道菌群调节和大分子药物成为突破性治疗方向。

传统疗法的局限

小分子药物如SGLT-2抑制剂（SGLT-2i）和DPP-4抑制剂（DPP4i）虽能改善血糖，但可能引发胃肠道反应或体重增加。他汀类药物虽降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），但存在肝酶升高风险。生活方式干预（如地中海饮食）的长期维持率不足25%，凸显了创新疗法的必要性。

肠道菌群调节策略

直接干预：粪菌移植（FMT）可改善胰岛素抵抗，而工程菌和噬菌体疗法能精准编辑菌群。例如，Ecologic?Barrier益生菌组合通过降低氧化三甲胺（TMAO）水平缓解AS。
间接干预：天然产物（如小檗碱、姜黄素）通过调控菌群结构（如增加阿克曼菌Akkermansia）改善代谢。膳食纤维促进短链脂肪酸（SCFAs）产生，增强肠屏障功能。

大分子药物的突破

蛋白质与多肽：GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）如司美格鲁肽（semaglutide）兼具降糖和减重效果；双靶点药物替尔泊肽（tirzepatide）同时激活GLP-1R和GIPR，疗效更优。
单克隆抗体：PCSK9抑制剂（PCSK9i）如阿利西尤单抗（alirocumab）显著降低LDL-C，而ANGPTL3抑制剂evinacumab适用于纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）。
核酸药物：小干扰RNA（siRNA）药物inclisiran通过沉默PCSK9 mRNA实现长效降脂，每年仅需2次给药。

菌群与药物的双向调控

肠道菌群通过代谢物（如次级胆汁酸）激活TGR5受体，促进GLP-1分泌，增强药物疗效。反之，GLP-1 RAs可增加肠道大肠杆菌丰度，而PCSK9i可能改变菌群β多样性。这种互作机制为联合治疗提供了新思路。

挑战与未来方向

共病管理：需开发“一药多病”策略，如GLP-1 RAs同时改善T2DM和AS。
伦理问题：活体生物药（LBPs）的长期安全性需严格监管。
AI驱动优化：机器学习模型（如NDSP）可预测药物-菌群互作，但需解决数据隐私和算法偏见问题。

结论

整合肠道菌群调节、大分子药物和AI技术的系统疗法，有望为CMDs提供更精准、持久的解决方案。未来需加强临床转化研究，平衡创新与伦理，推动个性化医疗发展。