综述：肿瘤免疫治疗中的靶向纳米药物递送系统

这篇综述系统阐述了靶向纳米药物递送系统（NPs）在肿瘤免疫治疗中的应用进展，重点探讨了其通过调节先天免疫（如TAMs、DCs）、适应性免疫（如CTLs、Treg）及免疫原性细胞死亡（ICD）等机制重塑免疫抑制性肿瘤微环境（iTME）的策略，并分析了临床转化面临的挑战（如EPR效应、PEG免疫毒性）与未来发展方向。

　　

靶向纳米药物递送系统：肿瘤免疫治疗的精准武器

肿瘤微环境的免疫抑制屏障

肿瘤微环境（TME）是由细胞外基质（ECM）、免疫细胞（如TAMs、MDSCs）和代谢产物（乳酸、色氨酸）构成的复杂生态系统。其中，M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）通过分泌IL-10和TGF-β抑制CD8⁺ T细胞功能，而髓系来源的抑制细胞（MDSCs）通过精氨酸酶消耗微环境中的精氨酸，阻断T细胞增殖。代谢异常如乳酸堆积（通过MCT4转运体）会直接抑制NK细胞毒性，形成免疫逃逸的"代谢屏障"。

纳米载体的精准设计策略

被动靶向利用增强渗透滞留（EPR）效应，如PLGA-PEG纳米粒（100-200 nm）在肿瘤血管渗漏区域富集。主动靶向通过表面修饰配体（如CD206靶向的甘露糖、Clec9a靶向的WH肽）实现细胞特异性内吞。创新性的仿生策略——例如巨噬细胞膜包被的IR-792纳米粒（MDINPs）通过整合素α4/Mac-1双靶向穿透血脑屏障治疗胶质瘤，展示了跨生理屏障的潜力。

先天免疫的纳米级调控

针对TAMs的重编程是突破点之一。R837@rHDL^DOX-M2pep通过pH响应性释放树突状聚合物，将M2型TAMs逆转为促炎M1型（IFN-γ↑），同时阿霉素（DOX）诱导ICD。而CLP@K_TMN模块化微针通过角质蛋白时空分隔技术，在表皮层招募CD205⁺ DCs并递送肿瘤抗原，实现术后免疫激活与伤口修复的协同。

适应性免疫的代谢干预

STING通路激动剂SA-TL脂质体靶向CD103⁺ DCs，触发I型干扰素（IFN-α/β）级联反应，显著提升"冷肿瘤"对PD-L1抑制剂的响应。针对色氨酸代谢，工程化酪酸梭菌（L-Trp CB）持续分泌色氨酸并抑制IDO1，逆转CD8⁺ T细胞的mTORC1信号衰竭。而Cu₃N-C纳米酶通过催化乳酸氧化同时阻断丙酮酸进入线粒体，双管齐下破解代谢免疫抑制。

临床转化的挑战与创新

尽管纳米药物（如Doxil^?）已获批，但PEG引发的抗PEG抗体（APA）导致加速血液清除（ABC）现象仍是隐患。解决方案包括：

1. 非PEG替代：如聚肌氨酸（PSAR）修饰延长循环半衰期
2. 动态靶向：pH/GSH双响应型PROTAC纳米粒（PSRNs）在肿瘤部位精准释放CDK4/6降解剂
3. 计算预测：基于肿瘤异质性图谱的纳米粒分布AI模型（预测精度>88%）

未来，结合空间组学与类器官模型的高通量筛选，将加速个性化纳米免疫疗法的临床落地。正如研究者所言："纳米载体不仅是递送工具，更是重塑免疫微环境的纳米外科医生。"