新型抗体偶联药物Farletuzumab Ecteribulin在表达叶酸受体α肿瘤中的药代动力学及免疫原性综合评估

研究人员针对叶酸受体α（FRα）阳性肿瘤治疗需求，开发了新型抗体偶联药物（ADC）MORAb-202（含Farletuzumab抗体与eribulin微管抑制剂）。通过建立猴血清中总抗体（Tab）、ADC及游离eribulin的配体结合分析（LBA）和LC-MS/MS检测方法，验证其药代动力学（PK）特征与免疫原性。结果显示Tab与ADC的PK曲线相似且游离eribulin水平极低，未检测到抗药抗体（ADA），为首次人体试验剂量设计提供了关键依据。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，叶酸受体α（FRα）的过度表达为多种恶性肿瘤提供了理想靶点，但传统单抗疗法如Farletuzumab在III期临床试验中未能达到主要终点。与此同时，化疗药物eribulin虽具抗癌活性，却面临脱靶毒性的挑战。如何精准递送细胞毒性药物成为突破瓶颈的关键——抗体偶联药物（ADC）技术通过"生物导弹"式设计，将抗体靶向性与毒素杀伤力相结合，为这一难题带来曙光。

Morphotek（美国宾夕法尼亚州）的研究团队开发了创新性ADC药物MORAb-202，该分子由Farletuzumab抗体、可被组织蛋白酶B切割的马来酰亚胺-PEG₂-缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基氨基甲酰基（maleimido-PEG₂-valine-citrulline-p-aminobenzylcarbamyl-）连接子及eribulin组成。为支持其临床转化，研究人员在唯一与Farletuzumab发生交叉反应的猕猴模型中，建立了符合FDA指南的多层次分析方法体系。

研究采用三大核心技术：1）Gyrolab平台配体结合分析（LBA）定量总抗体（Tab）和ADC，灵敏度分别达4μg/mL和0.4μg/mL；2）LC-MS/MS检测游离eribulin（定量限0.2ng/mL）；3）电化学发光法（ECL）半定量分析抗药抗体（ADA）。所有方法均通过严格验证，准确度与精密度符合生物分析指导原则要求。

【结果与讨论】
在猕猴PK研究中，静脉给药后Tab与ADC呈现平行消除特征，证实连接子稳定性良好。极低水平的游离eribulin（<1%总给药量）提示系统毒性风险可控，这与ADC设计理念相符。值得注意的是，所有给药后样本均未检出ADA，表明MORAb-202免疫原性较低，有利于重复给药方案的制定。

【结论】
该研究首次系统阐明了MORAb-202在灵长类动物中的PK/免疫原性特征，建立的"三位一体"分析方法为后续临床研究奠定技术基础。通过单物种异速缩放模型，这些数据成功指导了首次人体试验的剂量选择（临床试验NCTXXXX）。更重要的是，该研究为FRα靶向ADC开发提供了范式：通过精确控制DAR（药物抗体比）≥1的活性组分占比，平衡疗效与安全性；采用组织蛋白酶B敏感型连接子实现肿瘤微环境特异性释放。相关成果发表于《Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis》，为ADC药物的转化研究树立了新标杆。