综述：肠道微生物组与胃癌：微生物相互作用及治疗潜力

这篇综述深入探讨了肠道微生物组（Gut Microbiota）在胃癌（GC）发生发展中的关键作用，重点分析了幽门螺杆菌（H. pylori）及其他微生物通过基因毒性、慢性炎症和代谢重编程等机制促进肿瘤微环境（TME）重塑的过程，并展望了基于微生物组的诊断标志物和靶向治疗策略（如噬菌体疗法、工程菌干预等）的应用前景。

　　

引言

胃癌（GC）是全球癌症相关死亡的第五大原因，年新增病例约110万例。尽管治疗手段进步，晚期患者预后仍不乐观。近年研究发现，肠道微生物组通过调控免疫应答、代谢产物和表观遗传修饰，在GC发生中扮演核心角色。其中幽门螺杆菌（H. pylori）感染是明确致癌因素，但其他微生物如链球菌（Streptococcus）、乳酸菌（Lactobacillus）等亦通过"Hp启动-非Hp加速"级联反应参与癌变进程。

微生物与胃癌的关联机制

H. pylori的致癌作用
H. pylori通过分泌细胞毒素相关蛋白（CagA）和空泡毒素（VacA）激活Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等致癌信号通路。其小RNA分子Hpnc4160可抑制自噬，促进恶性转化。长期感染导致胃酸减少，使产亚硝胺细菌增殖，进一步诱发DNA损伤。值得注意的是，Hp在癌组织中丰度反而降低，提示其更倾向定植于健康黏膜。

其他细菌的协同作用
胃癌患者肠道中普雷沃菌（Prevotella）、韦荣球菌（Veillonella）显著富集，而疣微菌门（Verrucomicrobia）减少。具核梭杆菌（F. nucleatum）通过激活STAT3/Th17免疫反应促进肿瘤生长，而大肠杆菌（E. coli）产生的基因毒素可直接损伤DNA。真菌群落分析显示，癌组织中子囊菌门（Ascomycetes）过度增殖，可能与黏膜屏障破坏相关。

微生物调控肿瘤微环境的途径

免疫细胞重编程
H. pylori感染可诱导胃上皮细胞表达PD-L1，帮助肿瘤逃避免疫监视。菌群代谢产物短链脂肪酸（SCFAs）能促进调节性T细胞分化，而次级胆汁酸则通过激活YAP/TAZ通路影响干细胞功能。细菌外膜囊泡（BEVs）携带的热休克蛋白60（HSP60）可促进M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）极化，形成免疫抑制微环境。

非编码RNA的桥梁作用
H. pylori阳性患者中miR-18a-3p和miR-4286显著高表达，可能通过调控BZRAP1基因影响癌变进程。EB病毒（EBV）编码的非编码RNA能抑制miR-200家族，导致上皮-间质转化（EMT）关键蛋白E-钙黏蛋白表达下降。

临床转化前景

诊断标志物
胃癌特异性甲基化标记物如USF1基因可用于风险分层。粪便BEVs中厚壁菌门（Firmicutes）丰度变化与化疗敏感性相关，而阿克曼菌（Akkermansia）的富集可预测PD-1抑制剂疗效。

治疗策略革新

• 工程菌疗法：改造的E. coli Nissle 1917可靶向递送抗癌基因至肿瘤缺氧区
• 噬菌体载体：精确清除促癌菌群如F. nucleatum
• 菌群移植：洗涤菌群移植（WMT）可改善免疫治疗应答率
• 代谢干预：补充菊粉等益生元可增加SCFAs产量，增强5-FU化疗效果

挑战与展望

当前微生物干预面临菌株特异性、地域差异性和安全性等挑战。未来需开展多组学研究，阐明微生物-宿主互作的分子时钟机制，开发个性化菌群调控方案。值得注意的是，抗生素使用可能破坏菌群平衡，反而降低免疫治疗响应率，提示需要精准的菌群编辑策略。