膳食糖摄入与遗传易感性对痴呆风险的协同作用：一项前瞻性队列研究

推荐：本研究针对膳食糖摄入与痴呆风险的关联中遗传易感性作用不明的科学问题，基于英国生物银行15.8万人的队列数据，首次揭示非游离糖与游离糖摄入均为痴呆的独立危险因素（HR分别为1.26和1.43），并发现糖代谢（TyG-PRS）、肠道菌群（如Oscillospira和Ruminococcaceae UCG-014）及疾病易感性的遗传风险具有协同作用，为痴呆的精准预防提供了新靶点。

　　

随着全球老龄化加剧，痴呆已成为重大公共卫生挑战，目前全球患者达5500万，预计205年将突破1.52亿。这种神经退行性疾病不仅导致患者认知功能进行性衰退，更是老年人失能的主要原因。尽管近年来阿尔茨海默病(AD)治疗取得进展，但通过饮食调节进行一级预防仍是关键策略。其中，糖摄入与痴呆的关联备受关注——过量摄入游离糖（指所有添加到食品中的单糖和双糖，以及蜂蜜、果汁中的天然糖分）已被证实与非传染性疾病风险增加相关，但非游离糖（存在于完整水果、蔬菜细胞结构中的糖分）的作用尚存争议。更关键的是，遗传因素如何影响这种关联仍是未解之谜。

中国医学科学院北京协和医学院的研究团队基于英国生物银行(UK Biobank)15.8万人的大规模前瞻性队列，首次系统探究了膳食糖摄入与遗传易感性对痴呆风险的协同作用。研究发现，无论是非游离糖还是游离糖摄入，均与痴呆风险呈显著剂量-反应关系：与最低四分位数组相比，最高摄入组的风险分别增加26%和43%。更重要的是，研究创新性地从糖代谢（通过甘油三酯-葡萄糖指数TyG-PRS评估）、肠道菌群（如Oscillospira和Ruminococcaceae UCG-014的PRS）及疾病易感性三个维度揭示遗传背景的调控作用——携带Oscillospira高PRS或Ruminococcaceae UCG-014低PRS的个体，在高糖饮食下痴呆风险尤为突出。这些发现发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》，为痴呆的精准预防提供了重要循证依据。

研究团队采用多项关键技术：基于UK Biobank的重复24小时膳食回忆评估糖摄入；通过全基因组关联研究(GWAS)构建糖代谢、肠道菌群和AD的多基因风险评分(PRS)；应用限制性立方样条分析剂量-反应关系；采用竞争风险模型计算风险比(HR)。

研究结果揭示：

1. 人群特征：中位随访9.94年间发生1219例痴呆。高非游离糖摄入者多为老年女性，社会经济地位较高；而高游离糖摄入者多为年轻男性，生活方式欠佳。
2. 糖摄入与痴呆：每增加5%能量的非游离糖和游离糖摄入，痴呆风险分别升高10%和16%。游离糖呈现非线性关联，超过10%能量摄入时风险急剧上升。
3. 遗传易感性调控：
   • 高TyG-PRS者高糖饮食时痴呆风险最高（HR达1.92）
   • Oscillospira高PRS增强游离糖危害（交互P=0.03），而Ruminococcaceae UCG-014低PRS加剧两种糖的风险
   • 高AD-PRS者中，非游离糖的痴呆风险显著增强（交互P=0.04）

讨论指出，该研究首次证实非游离糖同样具有神经毒性，颠覆了其仅具心血管保护作用的传统认知。从机制看，游离糖可能通过快速升高血糖、诱发胰岛素抵抗和β淀粉样蛋白沉积损害脑健康；而非游离糖虽释放缓慢，但长期过量仍可能通过氧化应激等途径加速神经衰老。尤为重要的是，肠道菌群遗传特征的发现为解释个体差异提供了新视角——Oscillospira可能通过法尼醇X受体通路促进神经炎症，而Ruminococcaceae UCG-014则可能通过产生神经保护性短链脂肪酸发挥拮抗作用。

这项研究具有重要临床价值：首次提出"遗传风险-饮食"交互作用框架，建议对携带TyG-PRS、Oscillospira高PRS或AD-PRS的高危人群实施严格控糖干预。公共卫生层面，研究呼吁修订膳食指南，将非游离糖纳入限制范畴。未来研究需深入解析特定糖类形态（如固态/液态）的影响差异，并探索通过益生菌调控肠道菌群预防痴呆的可行性。