综述：TRPV受体在疼痛研究中的作用：从分子机制到临床治疗

这篇综述系统阐述了瞬时受体电位香草素（TRPV）通道家族在疼痛感知和神经退行性疾病（NDs）中的分子机制与治疗潜力。文章详细解析了TRPV1-6亚型的组织分布、调控机制（如PKC/PKA磷酸化、Ca2+稳态）及其在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）和神经病理性疼痛中的病理作用，同时探讨了辣椒素（capsaicin）、树脂毒素（RTX）等天然配体及靶向药物（如AZD1386、AMG517）的临床转化前景。

　　

TRPV受体：疼痛与神经退行性疾病的跨界调控者

摘要

作为瞬态受体电位（TRP）超家族的重要成员，TRPV通道因其独特的非选择性阳离子通透性（尤其是Ca²⁺和Na⁺）成为疼痛与神经退行性疾病研究的焦点。最新证据表明，TRPV1-4亚型通过整合氧化应激、炎症介质释放和钙稳态失衡等机制，在帕金森病、阿尔茨海默病等疾病进程中扮演双重角色。

分子特征与生理功能

TRPV家族包含六个成员，根据序列同源性和功能可分为两组：温度敏感的TRPV1-4（40-50%同源性）和钙选择性TRPV5/6（75%同源性）。其中TRPV1因其对辣椒素和43℃以上高温的响应而被广泛研究，其激活依赖PKC/PKA介导的磷酸化修饰。值得注意的是，TRPV3在角质形成细胞中高表达，基因敲除小鼠会出现毛发卷曲和温度偏好异常，提示其在皮肤屏障构建中的关键作用。

病理机制中的多维角色

神经病理性疼痛：在背根神经节（DRG）高表达的TRPV1和TRPV4是疼痛信号传导的核心介质。临床前研究显示，TRPV4拮抗剂可通过抑制IL-1β诱导的一氧化氮（NO）释放，缓解大鼠慢性压迫性神经痛。而TRPV1拮抗剂SB-705498在人体试验中显著提高皮肤热痛阈值。

神经退行性疾病：

• 帕金森病：TRPV1激活促进小胶质细胞对α-突触核蛋白（α-syn）的吞噬降解，Cu₂-x-Se-anti-TRPV1纳米颗粒联合近红外激光照射可通过Ca²⁺/CaMKK2/AMPK/mTOR通路增强这一过程。
• 阿尔茨海默病：TRPV1激动剂通过阻止GluA2内吞改善突触功能，而TRPV4抑制剂HC067047则能上调神经发生标志物双皮质素（DCX）。

天然配体的治疗启示

从传统草药中发现的多种TRPV调节剂展现出独特优势：

• 辣椒素：通过诱导C纤维脱敏，0.075%局部制剂已用于骨关节炎疼痛管理
• 姜烯酚：6-姜烯酚比辣椒素具有更强的TRPV1脱敏效率，且无灼热感
• 树脂毒素：其衍生物5-碘树脂毒素（5-IRTX）可抑制微胶质细胞释放TNF-α和IL-6

临床转化挑战

尽管AMG517等12种TRPV靶向药物已进入临床试验，但体温调节紊乱（如AZD1386诱发高热）和靶点冗余性仍是主要障碍。第二代药物如TRPV4拮抗剂GSK2798745在慢性咳嗽适应症中显示出75%症状缓解率，提示组织特异性给药策略的重要性。

未来展望

开发亚型选择性调节剂需结合冷冻电镜结构解析和人工智能虚拟筛选技术，而光遗传学调控（如NIR-II激光激活TRPV1）可能为精准医疗开辟新途径。