新型TP63重排ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤患者来源模型PTCL-S1的建立与表征研究

本研究针对ALK阴性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中预后极差的TP63重排亚型，成功建立了首个源自中国患者的PDX模型及PTCL-S1细胞系。研究人员通过全基因组测序鉴定出TP63-TBL1XR1基因融合及AKT1/NOTCH1突变，证实模型保持原发肿瘤的CD3+/CD30+免疫表型特征，并验证其对常规化疗药物(多柔比星IC50 2.12 nM)的敏感性，为探索该亚型发病机制及药物筛选提供了重要工具。

　　

在恶性淋巴瘤的复杂谱系中，间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)犹如一个难解的谜题。这种占外周T细胞淋巴瘤(PTCL)15%的恶性肿瘤，根据ALK基因表达状态被分为两个截然不同的世界：ALK阳性患者对化疗反应良好，而ALK阴性患者则面临治疗困境。尤其令人担忧的是，其中TP63基因重排的亚型患者，五年生存率低至17%，堪称淋巴瘤领域的"顽固堡垒"。

新加坡国立癌症中心的研究人员从一位55岁中国女性患者的原发肿瘤着手，成功建立了全球首个中国人群来源的TP63重排ALCL模型系统。这项发表在《Human Cell》的研究，不仅填补了该亚型研究模型的空白，更揭示了NOTCH1和AKT1突变等关键分子特征。

研究团队运用三大核心技术：全基因组测序(WGS)解析肿瘤突变谱，RNA测序验证TP63-TBL1XR1融合转录本，以及患者来源异种移植(PDX)模型构建技术。通过STR分析和连续传代60代以上，证实PTCL-S1细胞系具有稳定的基因组特征。

【Establishment and characterization of patient-derived xenograft(PDX) model】
研究人员将患者肿瘤组织移植至NSG小鼠皮下，8天后即形成实体淋巴瘤。免疫组化显示PDX模型完美保留了原发肿瘤的CD3+/CD30+/CD79a-特征，证明其生物学特性的稳定性。

【Establishment and morphological characterization of patient-derived cell-line PTCL-S1】
源自PDX的PTCL-S1细胞系呈现典型悬浮生长特性，22.26小时的倍增速度使其成为理想实验工具。值得注意的是，这些细胞表现出独特的形态多样性——既有规则球形，也有延伸突起，这种异质性或与肿瘤侵袭性相关。

【Genomic characterization of PTCL-S1】
全基因组测序揭示的基因突变谱犹如分子指纹：NOTCH1 c.C7216T终止突变和AKT1 c.G49A激活突变经Sanger测序验证。最关键的发现是TP63-TBL1XR1融合基因，这种因染色体倒位产生的嵌合蛋白，被认为是驱动肿瘤恶性转化的"分子引擎"。

【In vitro characterization of responses to conventional cytotoxic agents】
药物敏感性实验显示，PTCL-S1对临床常用药物呈现剂量依赖性反应。尤其令人振奋的是，其对吉西他滨的敏感性(IC₅₀ 0.349 nM)远超预期，这为临床用药选择提供了重要参考。

这项研究建立的PTCL-S1模型系统，犹如打开TP63重排ALCL研究大门的钥匙。其重要意义体现在三方面：首先，这是首个全面表征的中国人群来源模型，填补了亚洲数据空白；其次，模型保留的原发肿瘤分子特征，使其成为药物筛选的"黄金标准"；最后，发现的NOTCH1/AKT1协同突变，为开发靶向治疗策略指明方向。正如研究者所言，该模型将成为探索这一"致命亚型"发病机制不可或缺的平台，其价值将持续体现在未来转化医学研究中。