多队列机器学习揭示帕金森病认知障碍的关键预测因子及其性别差异

本研究针对帕金森病(PD)认知障碍(CI)早期预测的临床挑战，整合LuxPARK、PPMI和ICEBERG三大队列数据，采用可解释人工智能(XAI)技术开发了多队列机器学习模型。研究发现年龄诊断和视觉空间能力是PD-MCI和SCD的核心预测因子，首次揭示了男性更易报告主观认知下降(SCD)的性别差异特征。该研究为PD认知衰退的个性化管理提供了跨人群适用的预测工具，相关成果发表于《npj Digital Medicine》。

　　

帕金森病作为第二大神经退行性疾病，其认知障碍并发症严重影响患者生活质量。然而临床实践中，传统筛查工具蒙特利尔认知评估(MoCA)存在明显局限：既无法捕捉认知功能的波动特征，对高教育水平患者的早期损伤也不敏感。更棘手的是，患者主观认知抱怨(SCD)与客观测试结果常常不一致，使得医生难以准确评估风险。这种诊断困境导致近半数PD患者错失早期干预时机，凸显开发新型预测工具的紧迫性。

卢森堡系统生物医学中心(Luxembourg Centre for Systems Biomedicine, LCSB)联合欧洲多中心团队，在《npj Digital Medicine》发表突破性研究。研究人员创新性地整合三大独立队列(LuxPARK、PPMI和ICEBERG)的临床数据，采用9种机器学习算法和8种生存分析方法，开发出可预测轻度认知障碍(PD-MCI)和主观认知下降(SCD)的多队列模型。通过可解释人工智能(XAI)技术，首次系统揭示了认知衰退的关键驱动因素及其性别差异特征，为个性化干预提供了科学依据。

关键技术方法包括：1)采用SHAP值分析解释模型预测；2)开发交叉队列标准化流程处理异源数据；3)应用嵌套交叉验证评估模型稳定性；4)整合临床量表数据(MDS-UPDRS、SCOPA-AUT等)；5)基于Benton线方向判断测试(JLO)量化视觉空间能力。研究队列包含2492例PD患者，最长随访达4年。

【个体队列分析】
单队列模型在PD-MCI分类中表现各异：LuxPARK队列的测试集AUC达0.70，而ICEBERG因样本量小仅0.60。时间-to-PD-MCI分析显示，PPMI模型的C-index最优(0.72)。SCD预测方面，男性报告率显著高于女性(p<0.01)，且与自主神经症状显著相关。

【多队列分析】
跨队列建模显著提升稳定性：PD-MCI分类的测试AUC稳定在0.67，时间-to-SCD分析的C-index达0.72。Leave-one-cohort-out验证显示，模型在排除ICEBERG数据后性能下降最少，证实其强健性。决策曲线分析证实模型临床效用，PD-MCI分类的净收益曲线下面积(AUNBC)达0.23。

【认知障碍预测因子】
SHAP分析揭示：1)诊断年龄≥53岁使PD-MCI风险增加2.4倍(HR=2.38)；2)Benton JLO<16分标志视觉空间缺陷，显著加速认知衰退(p<0.001)；3)男性更易报告SCD(OR=1.52)；4)胃肠功能障碍(SCOPA-AUT GI)与SCD强烈相关。值得注意的是，MoCA在教育调整后仅位列第6重要预测因子。

【性别差异机制】
男性在SCD报告中占比67.7%，显著高于女性(p<0.01)。深入分析发现：1)男性更易出现夜间睡眠障碍(MDS-UPDRS I)和震颤；2)女性在整体认知测试中得分更高但SCD报告率低，提示感知差异可能受情绪因素调节。

【模型验证】
校准分析显示PD-MCI模型斜率1.13，预测风险与实际风险高度吻合。而SCD模型存在高估倾向(斜率0.74)，反映主观报告的不确定性。生存分析证实，诊断年龄≥62岁组SCD中位发生时间较年轻组缩短1.5年(p<0.001)。

这项研究通过多队列机器学习框架，解决了PD认知障碍预测的三个关键问题：首先，突破单队列研究的局限性，开发出适用于不同临床场景的稳健模型；其次，首次系统量化了性别在认知感知中的调节作用；最后，确立视觉空间能力作为新型生物标志物的临床价值。特别值得注意的是，模型识别出传统MoCA筛查可能遗漏的高风险人群——那些 Benton JLO得分低但MoCA正常的患者。

研究结果对临床实践具有双重启示：一方面，建议将Benton JLO测试纳入PD常规认知评估；另一方面，强调需要区分对待客观认知测试与主观报告，尤其是男性患者的SCD可能预示着未被检测到的非运动症状。该成果为开发数字化筛查工具奠定基础，未来可整合到远程医疗系统实现动态监测。

局限在于当前模型尚未纳入神经影像或生物标志物数据。作者建议下一步应：1)在前瞻性队列中验证模型；2)探索视觉空间缺陷与路易体病理的关系；3)开发针对性别差异的干预方案。这项研究标志着PD认知管理向精准医学迈出关键一步，其方法论框架也可拓展至其他神经退行性疾病研究。