通过数学建模揭示成体神经发生中反馈调控机制：干细胞主导的神经谱系动态平衡

本研究通过非线性微分方程模型，揭示了成体神经发生过程中神经干细胞(NSCs)主导的反馈调控机制。研究人员整合野生型小鼠和两种扰动实验(TMZ处理、IFNAGR KO)数据，发现静止态神经干细胞(qNSCs)是激活过程的主要促进者，而自我更新率(b)受神经谱系负调控。该研究为理解衰老相关神经发生衰退提供了定量框架，并提出了Delta-Notch和Wnt信号通路的潜在调控模型，对开发神经退行性疾病干预策略具有重要意义。

　　

在哺乳动物大脑中，成体神经发生(adult neurogenesis)如同一个精妙的生命源泉，持续产生新的神经元来维持认知功能。这一过程主要发生在两个神秘区域：海马齿状回的颗粒下区和脑室-脑室下区(V-SVZ)。然而随着岁月流逝，这个"神经再生工厂"会逐渐停工——神经干细胞(NSCs)数量减少、活化能力下降，最终导致认知功能衰退。究竟是什么在调控这个精密系统的兴衰？传统实验方法难以捕捉动态平衡背后的复杂对话，这正是德国海德堡大学(Heidelberg University)的Diana-Patricia Danciu团队在《npj Systems Biology and Applications》发表的研究试图解答的核心问题。

研究人员构建了包含非线性反馈的微分方程模型，整合野生型小鼠的神经谱系动态数据，以及Temozolomide(TMZ)药物扰动和IFNAGR基因敲除两种实验范式。通过加权最小二乘参数估计和贝叶斯不确定性量化，比较了五种调控假说，并引入Delta-Notch和Wnt信号通路的分子机制解释。研究特别关注了神经干细胞从静止态(qNSCs)到激活态(aNSCs)的转变，以及随后的瞬时扩增前体细胞(TAPs)和神经母细胞(NBs)的分化过程。

模型揭示神经干细胞主导调控
通过比较不同调控假说，研究发现静止态神经干细胞(qNSCs)是促进自身激活的主要驱动力，而非传统认为的增殖细胞。数学模型显示激活率(r)与qNSCs数量呈正相关，而自我更新比例(b)则受神经谱系负调控。这种双向调节形成动态平衡，当b₀>0.5时系统存在稳定正稳态，否则将逐渐衰退至消失。

TMZ扰动揭示增殖异质性
模拟化疗药物TMZ处理后发现，年轻小鼠中快速增殖的TAPs被选择性清除，剩余细胞增殖率(p_T)降低约60%。老年小鼠则表现出更深层的静止状态，激活参数(r₀)下降一个数量级。这种差异解释了为何老年个体神经再生能力恢复较差。

IFNAGR KO揭示非神经细胞作用
干扰素受体敲除导致激活模式反转——激活率随年龄增长而升高。模型推断此时激活信号主要来自非神经支持细胞，而自我更新通过更剧烈的增加进行代偿，形成防止NSC池耗竭的安全机制。

Delta-Notch-Wnt信号网络假说
研究提出机械性解释：Delta-Notch介导的侧向抑制形成激活率(r≈r₀Q/(K+Q+A))的Hill型函数，而Wnt信号则通过非神经细胞分泌维持自我更新(b≈b₀/(1+βQ))。这种双重调控在稳态时表现为qNSCs主导激活，在损伤后则转为全NSC群体共同调控。

这项研究突破了传统线性模型的局限，首次定量揭示了成体神经发生中层级调控的动力学原理。特别重要的是，它颠覆了"增殖细胞促进激活"的传统认知，提出静止干细胞自身就是激活的主要驱动力。这种认识为开发抗衰老干预策略提供了新靶点——与其单纯刺激干细胞增殖，不如精细调控qNSCs的自我激活能力。研究建立的数学模型框架，将成为连接分子机制与系统行为的重要桥梁，为理解神经退行性疾病和脑损伤修复开辟新思路。