SIX1/ZEB1/IL6/STAT3信号轴调控乳腺癌恶性进展的新机制：从细胞互作到靶向治疗新策略

本研究揭示了SIX1通过上调ZEB1促进IL6转录分泌，激活STAT3信号通路驱动乳腺癌EMT（上皮-间质转化）和干性转化的分子机制。研究人员通过多模型验证发现，高表达SIX1的EMT细胞可通过旁分泌IL6激活周围低SIX1细胞的STAT3通路，形成恶性循环。该发现为靶向IL6治疗SIX1高表达乳腺癌提供了理论依据，论文发表于《Oncogene》。

　　

乳腺癌作为女性最高发的恶性肿瘤，其转移和复发仍是临床面临的重大挑战。上皮-间质转化（EMT）和肿瘤干细胞（CSCs）被认为是驱动这一过程的核心机制，但肿瘤微环境中细胞间如何协同促进恶性进展尚不明确。武汉大学人民医院的研究团队在《Oncogene》发表的研究，首次揭示了转录因子SIX1通过ZEB1/IL6/STAT3信号轴不仅自主调控乳腺癌细胞恶性表型，还能通过旁分泌作用重塑肿瘤微环境的重要机制。

研究团队综合运用细胞模型、动物实验、患者来源类器官，以及单细胞转录组测序（scRNA-seq）和空间转录组测序（ST-seq）等前沿技术。通过构建SIX1基因敲低和过表达的乳腺癌细胞系，结合条件培养基干预实验，系统分析了细胞间通讯机制。

SIX1通过ZEB1调控IL6的表达
研究发现SIX1能显著增强ZEB1的表达，后者直接结合IL6启动子区（1138bp-1148bp）促进其转录。双荧光素酶报告基因和染色质免疫共沉淀（ChIP）实验证实，ZEB1对IL6启动子的特异性结合是这一调控的关键环节。

IL6/STAT3通路驱动恶性表型
在66cl4（三阴性乳腺癌）和MCF7（管腔A型）细胞中，SIX1/ZEB1/IL6轴通过激活STAT3磷酸化，上调c-Myc和Cyclin D1等下游靶基因，促进EMT标志物（N-cadherin、Vimentin）表达并抑制E-cadherin。干细胞标志物ALDH1A1、OCT4、SOX2的表达也受该通路显著调控。

新型细胞互作模式的发现
研究创新性地揭示，高表达SIX1的EMT细胞分泌的IL6可通过旁分泌作用激活周围低SIX1细胞的STAT3信号。空间转录组分析显示，SIX1+CD24^-CD44⁺细胞与SIX1-CD24^-CD44⁺干细胞样细胞在空间分布上密切关联，提示微环境中的信号传递可能通过IL6-IL6R相互作用实现。

临床转化价值
患者样本分析显示SIX1与ZEB1、IL6表达呈显著正相关（相关系数分别达0.78和0.97）。类器官实验证实，IL6中和抗体对SIX1高表达类器官的抑制效果较弱，提示其可能存在治疗抵抗，这为精准治疗策略提供了重要依据。

这项研究不仅阐明了SIX1/ZEB1/IL6/STAT3轴在乳腺癌进展中的核心作用，更揭示了肿瘤细胞通过旁分泌信号重塑微环境的新机制。该发现为开发针对SIX1高表达乳腺癌的联合治疗方案提供了理论支撑，特别是IL6靶向治疗与现有疗法的组合值得进一步探索。研究采用的跨尺度研究策略（从分子机制到空间互作）也为肿瘤异质性研究提供了范式参考。