基于生理学的生物药剂学肺沉积模型指导蛋白质A从雾化器向干粉吸入剂的临床转换研究

为解决蛋白质A(DPA)从雾化器向干粉吸入剂(DPI)转换时的肺沉积差异问题，研究人员采用生理学基础生物药剂模型(PBBM)分析技术，通过LungSim/GIsim平台预测不同装置的肺区域沉积模式。研究发现虽然两种装置总肺沉积量相似，但雾化器更集中于中央区域，而DPI更倾向外周沉积。该研究证实系统暴露和Cmax由总肺剂量决定，为生物制剂吸入装置转换提供了关键理论依据，可避免不必要的PK/PD桥接研究。

　　

吸入给药是治疗呼吸系统疾病的重要方式，但生物大分子药物的递送面临巨大挑战。蛋白质A(Development Protein A, DPA)作为一种新型吸入生物制剂，在I期临床试验中采用连续输出雾化器给药，后续研究计划转为干粉吸入剂(Dry Powder Inhaler, DPI)给药。这种装置转换可能改变药物在肺部的沉积模式，进而影响药代动力学(PK)和药效学(PD)参数，直接关系到药物的安全性和有效性。如何科学预测和评估这种转换带来的影响，成为临床开发过程中亟待解决的关键问题。

AstraZeneca的研究人员采用创新的生理学基础生物药剂模型(Physiologically Based Biopharmaceutic Modeling, PBBM)技术，通过其专有平台LungSim/GIsim，模拟分析了雾化器和DPI两种给药装置的肺沉积差异。该平台整合了肺部形态学、吸入操作和体外气溶胶特性等多维数据，能够准确预测装置计量剂量与肺区域沉积量的关系。研究人员随后通过健康志愿者PK桥接研究验证了模型预测结果。

研究主要采用三项关键技术：1) PBBM建模分析，通过LungSim/GIsim平台模拟不同吸入装置的肺沉积模式；2) 临床PK桥接研究，在健康志愿者中比较雾化器和DPI的PK参数；3) 气溶胶特性体外测定，为模型提供关键输入参数。

区域肺剂量预测
PBBM分析显示，虽然雾化器和DPI的总肺沉积量相似，但沉积模式存在显著差异：雾化器给药时药物更集中于中央区域，而DPI给药时更多沉积在外周区域。这一预测结果与后续临床观察高度吻合。

PK参数比较
临床研究数据表明，两种给药方式的系统暴露和C_max参数无显著差异。这一发现证实，PK参数主要由总肺剂量决定，而非具体的区域沉积模式。只要总肺剂量保持不变，气溶胶特性的改变不会显著影响PK参数。

模型应用价值
该PBBM模型能够早期预测气溶胶特性改变对肺剂量和PK参数的影响，为临床开发提供重要指导。随着研发进程推进，更多关键产品属性和PD参数可被纳入模型，建立更完善的产品-PK-PD关系网络。

这项研究的意义在于：首次系统阐明了吸入生物制剂装置转换时的关键考量因素，建立了科学的预测评估方法。研究证实，只要确保总肺剂量一致，从雾化器向DPI转换不会显著改变PK特性，这一发现可避免不必要的临床桥接研究，显著加速新药开发进程。该PBBM方法为吸入制剂的开发提供了强有力的工具支持，有助于实现基于科学和风险的药物开发策略。相关成果发表在《Molecular Pharmaceutics》上，为同类产品的开发提供了重要参考。