微生物代谢产物NCPC-626：一种新型PPARα/β/γ泛激动剂改善小鼠代谢功能障碍相关脂肪性肝炎的研究

本研究针对代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）这一全球性健康挑战，从微生物代谢产物中筛选出新型泛过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARα/β/γ）激动剂NCPC-626。研究人员通过高通量筛选和多种动物模型验证，发现该化合物能显著改善肝脏脂质沉积、炎症和纤维化，为MASH治疗提供了具有全新化学骨架的候选药物。

　　

随着肥胖和糖尿病全球流行，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）已成为最常见的慢性肝病之一，严重时可进展为肝硬化甚至肝癌，但目前临床仍缺乏有效治疗手段。这一疾病的核心病理特征包括肝脏脂肪变性、炎症反应和纤维化，涉及糖脂代谢紊乱、胰岛素抵抗等多重机制。作为调控这些通路的关键转录因子，过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）家族——包括PPARα、PPARβ和PPARγ三个亚型——近年来成为药物研发的热点靶标。

华北制药集团的研究人员从微生物代谢产物库中筛选出一种结构新颖的小分子化合物NCPC-626。该化合物提取自Penicillium pasqualense（中国普通微生物菌种保藏管理中心编号CGMCC No.23277）代谢产物，经高效液相色谱检测纯度达98%。研究人员采用GAL4报告基因系统进行高通量筛选，发现NCPC-626能均衡激活所有三种PPAR亚型。在db/db糖尿病小鼠模型中，该化合物显著降低体重和肝脏甘油三酯水平，改善糖耐量；在四氯化碳（CCl₄）诱导的肝纤维化模型和饮食诱导的MASH模型中，NCPC-626展现出预防和治疗双重效果，有效缓解疾病进展。相关成果发表在《Molecular Pharmacology》杂志。

关键技术方法包括：1）基于GAL4-PPAR配体结合域的报告基因系统筛选活性化合物；2）db/db小鼠模型评估代谢改善效果；3）CCl₄诱导的肝纤维化模型验证抗纤维化作用；4）饮食诱导MASH模型评价治疗效果。

【NCPC-626 exhibits balanced pan-PPAR agonist activity】
通过转染含PPAR各亚型配体结合域的pBIND载体构建报告基因系统，证实NCPC-626能同时激活PPARα、PPARβ和PPARγ，且各亚型激活程度均衡。

【Discussion】
相比现有选择性PPAR激动剂（如降脂的PPARα激动剂贝特类、改善胰岛素敏感的PPARγ激动剂噻唑烷二酮类），泛PPAR激动剂可能通过协同调控糖脂代谢、炎症和纤维化通路获得更佳疗效。NCPC-626的独特化学骨架为开发新型MASH治疗药物提供了候选分子。

【Conclusions】
该研究首次报道了微生物来源的泛PPAR激动剂NCPC-626在MASH治疗中的应用潜力。其多重作用机制包括：减少肝脏脂质沉积、改善胰岛素敏感性、抑制NFκB等促炎信号通路、缓解纤维化进展。这些发现为开发靶向PPARs的MASH治疗策略提供了新思路。

研究得到河北省燕赵金平台人才项目（博士后平台）（编号B2024005038）资助。作者声明无利益冲突，所有数据均包含在论文中。论文通讯作者为Lu Xinhua和Zheng Zhihui，第一作者Yu Man完成了主要实验和论文撰写工作。