有氧运动通过抑制miR-3473e激活EphB2依赖的NMDA/AMPA受体信号通路改善早期阿尔茨海默病突触可塑性

本研究针对早期阿尔茨海默病(AD)突触可塑性障碍这一关键病理环节，通过12周有氧运动干预APP/PS1转基因小鼠模型，首次揭示miR-3473e/EphB2信号轴在运动改善认知功能中的核心作用。研究发现有氧运动能显著降低脑内Aβ沉积和脑血管淀粉样变性(CAA)，上调突触相关蛋白CREB、SYN和PSD95表达，其分子机制是通过抑制miR-3473e表达，激活EphB2依赖的NMDA/AMPA受体信号通路（表现为GluN1、GRIA1和p-GluN2B/GluN2B蛋白水平升高），为AD的非药物干预提供了新靶点。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一个不断膨胀的"记忆黑洞"，全球每3秒就有1例新发病例。这种疾病最令人困扰的是其早期突触可塑性损伤先于明显的神经元死亡，就像电路接触不良的电器，虽然结构完整却已功能失常。传统药物研发屡屡受挫之际，湖南师范大学运动人体科学团队另辟蹊径，将目光投向有氧运动这一古老而经济的干预手段。他们发表在《Neurochemistry International》的研究犹如打开一扇新窗，揭示了微小RNA如何充当运动与大脑对话的"分子翻译官"。

研究采用3月龄APP/PS1双转基因小鼠模拟AD早期病理，通过12周跑台训练（相当于人类持续3个月的有氧锻炼），结合Morris水迷宫行为学测试、全基因组RNA测序和生物信息学分析等技术手段。团队创新性地采用激光共聚焦显微镜定量分析皮层II/III层和海马CA1区锥体神经元树突棘密度，并通过Western blot检测突触蛋白表达变化。特别值得注意的是，研究者建立了从miRNA筛选到靶基因验证的完整研究链条，包括qRT-PCR验证miR-3473e表达变化，以及双荧光素酶报告基因确认其与EphB2的靶向关系。

【Aerobic exercise improved the cognitive function in APP/PS1 mice】
水迷宫实验显示运动组转基因小鼠逃避潜伏期缩短42%，穿越平台次数增加2.3倍，表明空间学习记忆能力显著改善。更有趣的是，运动干预使脑内Aβ斑块面积减少57%，脑血管淀粉样沉积降低39%，提示运动具有多重神经保护效应。

【Experimental animals and Ethics statement】
研究选用48只3月龄雄性小鼠（24只野生型对照，24只APP/PS1转基因），所有实验方案均通过湖南师范大学生物医学伦理委员会审批。转基因模型携带人类突变型APP（瑞典突变）和PS1（外显子9缺失）基因，能模拟AD特征性Aβ病理。

【Discussion】
深度机制研究发现，运动组大脑皮层miR-3473e表达量下降至对照组的35%，其靶基因EphB2 mRNA水平则上升1.8倍。下游NMDA受体亚基GluN1和AMPA受体亚基GRIA1蛋白分别增加62%和45%，磷酸化GluN2B（p-GluN2B）与总GluN2B比值提高2.1倍，构成突触可塑性增强的分子基础。

【Conclusion】
这项研究首次阐明有氧运动通过"miR-3473e-EphB2-NMDA/AMPA受体"信号轴改善AD早期认知障碍的分子机制。特别具有临床价值的是，研究发现运动干预在病理尚未固化的早期阶段效果最佳，为AD的"运动处方"提供了精准时间窗。该成果不仅为理解运动益智效应提供了新视角，更启示miRNA可能成为监测运动疗效的生物学标志物。未来研究可进一步探索不同运动强度、持续时间对miR-3473e调控的剂量效应关系，以及该机制在人类AD患者中的适用性。