亚慢性苯丙胺通过调节前额叶谷氨酸能系统改善多巴胺转运体敲除大鼠的多动、社交障碍和快感缺失

推荐：本研究针对高多巴胺能相关精神障碍的核心症状，采用DAT KO大鼠模型探究亚慢性苯丙胺(AMPH)治疗的性别特异性效应。结果显示AMPH显著改善雌性DAT KO大鼠的多动、焦虑样行为及社交缺陷，分子机制涉及前额叶皮层(ILc/PLc)谷氨酸受体亚基(GluN2A/B)和转运体(vGlut1/GLT1)的差异化调控，为靶向谷氨酸-多巴胺交互作用治疗精神疾病提供新依据。

　　

在神经精神疾病研究领域，高多巴胺能状态被认为是精神分裂症、注意力缺陷多动障碍(ADHD)和双相情感障碍的共同特征。多巴胺转运体(DAT)作为调控突触间隙多巴胺浓度的关键分子，其功能缺陷会导致持续的高多巴胺能状态。尽管急性苯丙胺(AMPH)对DAT敲除(DAT KO)动物具有"反常镇静"效应已被证实，但长期AMPH治疗的影响及其机制仍是未解之谜。

荷兰奈梅亨拉德堡德大学(Radboud University Nijmegen)的研究团队在《Neuropharmacology》发表的重要研究，首次系统评估了亚慢性AMPH治疗对DAT KO大鼠行为表型和前额叶谷氨酸系统的调控作用。研究人员采用创新的实验设计，通过开放场、高架十字迷宫、三室社交测试和蔗糖偏好行为学组合，结合微透析和Western blot技术，揭示了AMPH治疗的性别二态性效应及其神经分子机制。

关键技术方法包括：1) 使用DAT KO大鼠模型模拟高多巴胺相关精神障碍；2) 行为学测试(开放场、高架十字迷宫等)评估多动和焦虑；3) 三室社交测试分析社交行为；4) 蔗糖偏好实验检测快感缺失；5) 脑区特异性微透析检测谷氨酸水平；6) Western blot分析前额叶皮层ILc和PLc亚区的NMDA受体亚基(GluN1/2A/2B)、支架蛋白(PSD95/SAP102)及转运体(vGlut1/GLT1)表达。

3.1 亚慢性AMPH治疗未改善开放场测试中的多动
DAT KO大鼠在开放场中表现出显著的运动过度和中心区域停留时间减少，但AMPH治疗未改变这一表型。有趣的是，虽然中心时间减少传统上解释为焦虑增加，但在高架十字迷宫中雄性DAT KO大鼠却表现出开放臂停留时间增加，提示开放场中的行为可能反映运动僵化而非单纯焦虑。

3.2 AMPH选择性减少雌性DAT KO大鼠的多动
在高架十字迷宫测试中，AMPH显著降低雌性DAT KO大鼠的运动距离，但对雄性无效。AMPH还增加雌性(无论基因型)在开放臂的停留时间，降低焦虑样行为。这种测试依赖性差异可能与迷宫结构限制刻板行为有关，突显AMPH对雌性的特异性作用。

3.3 AMPH增强雌性DAT KO大鼠的社交性
三室社交测试显示，AMPH显著增加雌性DAT KO大鼠对陌生大鼠的探索时间，改善其社交缺陷。这种效应与运动活性变化无关，呈现明确的性别特异性。值得注意的是，基线社交缺陷在本研究中未显现，可能与测试设置(无直接身体接触)有关。

3.4 AMPH提高雌性大鼠的蔗糖偏好
虽然未观察到DAT KO大鼠的基线快感缺失，但AMPH显著增加雌性(无论基因型)的蔗糖消耗量。考虑到AMPH可能影响食欲，研究人员特别指出该效应更可能反映对奖赏系统的调节，而非单纯摄食行为改变。

3.5 前额叶谷氨酸系统的性别与亚区特异性重塑
分子机制研究发现：在雄性DAT KO大鼠中，AMPH引起ILc区NMDA受体亚基(GluN2A/2B)和支架蛋白(PSD95/SAP102)表达增加，而PLc区则出现相反模式。雌性中AMPH主要下调ILc和PLc的谷氨酸转运体(vGlut1/GLT1)表达。微透析显示AMPH可逆转DAT KO大鼠前额叶谷氨酸水平降低，这种调控呈现明显的脑区与性别特异性。

这项研究首次系统阐明了亚慢性AMPH治疗在高多巴胺能状态下的性别二态性效应。雌性DAT KO大鼠对AMPH的行为反应更为敏感，表现为多动减少、社交改善和奖赏反应增强，这可能与其前额叶谷氨酸能传递的特异性调控有关。在雄性中，ILc的谷氨酸能增强与PLc的抑制可能产生抵消效应，导致行为改善不明显。

该研究的突破性发现为理解精神疾病治疗的性别差异提供了新视角：1) 证实AMPH对高多巴胺相关症状的改善存在性别特异性；2) 揭示前额叶不同亚区(ILc vs PLc)对AMPH反应的拮抗作用；3) 提出谷氨酸-多巴胺系统交互作用的脑区特异性是治疗响应的关键决定因素。这些发现不仅深化了对AMPH治疗机制的认识，更为发展性别特异性的精神疾病干预策略提供了重要理论依据。未来研究可进一步探索其他脑区(如纹状体、中脑)的贡献，以及更长期AMPH治疗的影响。