头孢曲松通过抑制内质网应激改善APP/PS1 AD小鼠tau蛋白磷酸化与错误定位

阿尔茨海默病(AD)的tau蛋白病理与内质网应激(ERS)密切相关。研究人员通过头孢曲松(Cef)干预APP/PS1 AD模型小鼠，发现其能通过抑制ERS-GSK3β通路，显著降低tau蛋白Ser396/Ser262/Thr181位点磷酸化水平，改善tau在树突的错误定位，从而缓解认知障碍。该研究为AD治疗提供了新的靶点策略。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)犹如一个复杂的拼图，其核心病理特征包括β淀粉样蛋白(Aβ)斑块和过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结。近年来科学家们发现，tau蛋白不仅会在神经元胞体和轴突异常聚集，还会"迷路"到本不该出现的树突和突触区域——这种现象被称为tau错误定位(mislocalization)。更令人担忧的是，内质网应激(endoplasmic reticulum stress, ERS)这个细胞内的"压力信号"与tau蛋白的异常修饰和定位紊乱密切相关，成为AD早期病理过程中的关键环节。

河北医科大学的研究团队将目光投向了临床常用的β-内酰胺类抗生素头孢曲松(ceftriaxone, Cef)。这个药物此前已被《自然》杂志报道具有上调谷氨酸转运体-1(GL_T-1)的独特作用。团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，以5.5月龄APP/PS1转基因AD模型小鼠为对象，通过新物体识别(NOR)、新位置识别(NLR)和莫里斯水迷宫(MWM)等行为学测试评估认知功能，结合Western blot检测ERS标志物、tau蛋白磷酸化水平及GSK3β活性，并采用透射电镜观察内质网超微结构，共聚焦三维成像分析树突区磷酸化tau(Ser396)分布。

认知行为
Cef治疗显著改善了APP/PS1小鼠的识别认知和视觉空间认知能力。当使用衣霉素(TM)人为诱导ERS时，这种促认知效应被明显抑制，提示ERS是Cef发挥作用的关键环节。

tau磷酸化水平变化
研究发现Cef能特异性降低tau蛋白Ser396、Ser262和Thr181位点的磷酸化水平，而不影响总tau蛋白表达。在突触体组分中，Cef还显著减少了磷酸化tau的异常积累。三维成像显示树突区磷酸化tau(Ser396)的"错误分布"也得到明显改善。

p-Gsk3β(Ser9)/Gsk3β比值
Cef治疗显著提高了GSK3β抑制性位点Ser9的磷酸化水平，抑制了这个关键tau激酶的活性。而ERS诱导剂TM则产生相反效果，进一步证实ERS-GSK3β通路在tau病理中的核心地位。

讨论与结论
这项研究首次系统阐明了Cef通过"GL_T-1上调→ERS缓解→GSK3β抑制→tau磷酸化减少"的级联反应改善AD病理的分子机制。特别值得注意的是，研究揭示了tau在树突区错误定位这一早期事件与ERS的因果关系，为AD的早期干预提供了新思路。从转化医学角度看，Cef作为已上市药物，其重新定位(repurposing)用于AD治疗具有显著的临床转化优势。该研究不仅深化了对AD发病机制的认识，也为开发基于ERS-tau通路的新型治疗策略提供了实验依据。