芍药苷通过Rho GTPases-cofilin1信号通路修复慢性应激所致内侧前额叶皮层神经元损伤的机制研究

本研究针对慢性不可预知温和应激(CUMS)诱导的抑郁模型，探讨了芍药苷(paeonol)通过调控Rho GTPases(Rac1/Cdc42/RhoA)-cofilin1信号轴改善内侧前额叶皮层(mPFC)神经元损伤的作用机制。采用行为学测试、高尔基染色和Western blot等技术，发现芍药苷能显著改善CUMS大鼠的抑郁样行为，修复树突棘形态异常，并恢复p-cofilin1磷酸化水平，为抑郁症治疗提供了新靶点。

　　

在当今快节奏的社会中，抑郁症已成为威胁人类健康的重大精神疾病，其核心病理特征包括前额叶皮层等脑区的神经元损伤和突触可塑性异常。尽管现有抗抑郁药物如氟西汀(fluoxetine)能缓解部分症状，但仍有相当比例患者对治疗无反应。更令人担忧的是，慢性应激作为抑郁症的主要诱因，会通过破坏细胞骨架动态平衡导致树突萎缩和突触丢失，而这一过程的具体分子机制尚未完全阐明。

针对这一科学难题，皖南医学院的研究团队在《Neuroscience Letters》发表了一项创新性研究。他们发现传统中药牡丹皮的主要活性成分芍药苷(paeonol)可能通过调控Rho GTPases-cofilin1这一关键信号轴，修复慢性不可预知温和应激(CUMS)导致的内侧前额叶皮层(mPFC)神经元损伤。这项研究不仅揭示了抑郁症新的病理机制，也为开发靶向细胞骨架重塑的神经保护策略提供了理论依据。

研究人员采用60只雄性SD大鼠建立CUMS抑郁模型，通过强迫游泳实验(FST)和新奇抑制摄食实验(NSFT)评估行为学变化，结合高尔基染色观察树突形态，并运用Western blot检测Rac1/Cdc42/RhoA-cofilin1通路蛋白表达。实验设计严谨，设置了对照组、CUMS模型组、氟西汀阳性对照组及芍药苷高低剂量组(25 mg/kg和80 mg/kg)，通过多维度指标系统评估药物干预效果。

Paeonol可以有效改善CUMS诱导的抑郁行为表型
行为学结果显示，CUMS暴露使大鼠FST不动时间延长156%，NSFT摄食潜伏期增加2.3倍，而芍药苷治疗使这两个指标分别降低41%和58%，效果与氟西汀相当。这表明芍药苷能显著缓解CUMS诱导的绝望行为和焦虑样表型。

Paeonol抑制CUMS诱导的mPFC神经元坏死
组织学分析发现CUMS导致mPFC锥体神经元排列紊乱，尼氏体数量减少37%。芍药苷处理组神经元形态接近正常，细胞存活率提高28%，提示其具有明确的神经保护作用。

树突形态学与突触可塑性修复
高尔基染色显示CUMS使mPFC锥体神经元总树突长度缩短42%，顶端树突分支复杂度降低55%，成熟树突棘(蘑菇型/分支型)减少62%，同时丝状伪足样突起增加3.1倍。芍药苷治疗使这些参数恢复至对照组的85%-92%，显著优于氟西汀组。

Rho GTPases-cofilin1信号通路调控
Western blot结果表明，CUMS使mPFC内Rac1和Cdc42表达分别下降46%和39%，RhoA升高31%，同时cofilin1总蛋白增加2.1倍而磷酸化p-cofilin1(Ser3)减少68%。芍药苷能剂量依赖性地逆转这些异常，使p-cofilin1/cofilin1比值恢复正常，提示其通过恢复肌动蛋白解聚因子(cofilin1)的磷酸化平衡来维持细胞骨架稳定。

这项研究首次证实芍药苷通过调节Rho GTPases(Rac1/Cdc42/RhoA)-cofilin1信号轴改善慢性应激诱导的神经元损伤。其科学价值体现在三方面：一是阐明了cofilin1磷酸化失衡在抑郁症神经元形态异常中的核心作用；二是揭示了芍药苷作为天然小分子调控细胞骨架动态的新功能；三是为开发靶向突触重塑的抗抑郁药物提供了新思路。值得注意的是，芍药苷80 mg/kg组在恢复树突复杂性方面优于氟西汀，提示其可能具有独特的神经修复优势。未来研究可进一步探索芍药苷与其他神经保护通路的协同作用，以及其在临床转化中的应用潜力。