基于机器学习与回归模型探究哮喘铁死亡关键基因及潜在治疗药物

本研究针对支气管哮喘的复杂异质性和铁死亡在发病机制中的关键作用，通过机器学习算法筛选出AGPS和APELA两个铁死亡相关特征基因，构建高精度诊断模型，并利用分子对接技术验证KU-55933作为AGPS抑制剂的治疗潜力，为哮喘的精准诊断和靶向治疗提供新思路。研究成果发表于《Scientific Reports》。

　　

支气管哮喘作为全球高发的慢性气道疾病，其复杂的发病机制和临床异质性给诊疗带来巨大挑战。据统计，2019年全球年龄标准化患病率达3415.5/10万，全因死亡率约5.8/10万。患者不仅面临反复发作的喘息、咳嗽症状，还常合并过敏性鼻炎、肥胖等共病，严重影响生活质量。更棘手的是，现有治疗对部分重症哮喘疗效有限，亟需从新的病理机制寻找突破口。

近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁代谢失衡和脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡方式，被发现在哮喘发病中扮演关键角色。它通过破坏气道上皮、加剧炎症浸润和促进气道重塑，推动疾病进展。然而，铁死亡相关特征基因在哮喘中的调控网络及其转化应用价值尚不明确。

北京中医药大学东方医院儿科与武汉儿童医院的研究团队在《Scientific Reports》发表重要成果。研究人员整合GSE179156等三个GEO数据集和FerrDb V2数据库，运用差异分析结合随机森林（RF）、Lasso回归和Boruta三种机器学习算法，系统筛选哮喘铁死亡特征基因；通过免疫浸润分析揭示基因-免疫微环境互作关系；并借助Connectivity Map（CMap）数据库筛选潜在治疗化合物，最后通过分子对接和动力学模拟验证药物结合特性。

关键技术包括：1）基于GSE179156等三个GEO数据集进行差异表达分析；2）机器学习算法筛选特征基因；3）CIBERSORT算法解析免疫细胞浸润；4）CMap数据库药物筛选；5）AutoDock和Gromacs进行分子对接与动力学模拟。

铁死亡相关差异基因筛选

分析GSE179156数据集发现758个差异表达基因（DEGs），与525个铁死亡相关基因（FRGs）取交集获得21个Ferr-DEGs。GO分析显示这些基因富集于上皮细胞迁移、平滑肌增殖等过程，KEGG分析提示与IL-17信号通路、AGE-RAGE糖尿病信号通路相关。

机器学习鉴定特征基因

三种算法共同锁定APELA、NOX1、AEBP1、AGPS和MAPK8五个候选基因。多因素logistic回归最终确定AGPS（OR=4.4099）和APELA（OR=0.3359）为关键基因，其中AGPS在哮喘中上调而APELA下调。

诊断模型构建

基于AGPS和APELA构建的nomogram模型在训练集（AUC=0.880）和验证集（GSE41861 AUC=0.859；GSE104468 AUC=0.882）均表现优异。决策曲线分析（DCA）证实其临床适用性。

免疫微环境解析

CIBERSORT分析发现哮喘组初始B细胞、静息肥大细胞比例显著升高。AGPS与这些细胞呈正相关，而APELA呈负相关，提示二者可能通过调节免疫细胞参与哮喘发病。

药物筛选与验证

CMap筛选出ATM激酶抑制剂KU-55933为潜在治疗化合物。分子对接显示其与AGPS结合能达-6.52 kcal/mol，形成ARG-177和GLU-285两个氢键。分子动力学模拟证实复合物稳定性（RMSD~13 ?），MM/PBSA计算结合自由能为-106.102 kJ/mol。

这项研究具有多重意义：首次建立基于铁死亡基因的哮喘诊断模型，为临床提供新的生物标志物组合；揭示AGPS/APELA通过调节免疫细胞浸润参与哮喘的新机制；发现KU-55933可能通过抑制AGPS缓解铁死亡，为靶向治疗提供候选药物。特别是KU-55933原本作为ATM激酶抑制剂用于肿瘤治疗，该研究拓展了其适应症可能性。

未来研究需在动物模型中验证AGPS/APELA的诊断价值，并考察KU-55933对气道炎症和重塑的改善作用。此外，需优化KU-55933的脂溶性以提高生物利用度。这些发现为哮喘的精准医疗开辟了新途径，也为铁死亡在呼吸疾病中的应用研究提供了范式。