硫酸氧钒通过抑制FoxO1基因表达改善链脲佐菌素诱导的散发性阿尔茨海默病大鼠记忆障碍

针对脑胰岛素信号受损与阿尔茨海默病(AD)的关联机制，Kurdistan大学团队探究了硫酸氧钒(VS)对链脲佐菌素(icv STZ)诱导的散发性AD模型的影响。研究发现VS通过下调海马区FoxO1和HMGA1 RNA表达，显著改善空间记忆障碍，为胰岛素信号通路靶向治疗AD提供了新思路。

　　

在神经退行性疾病研究领域，阿尔茨海默病(AD)犹如一座难以攻克的高峰，其典型的β淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白缠结病理特征背后，隐藏着更为复杂的代谢紊乱机制。近年来，科学家们逐渐将目光投向胰岛素信号通路——这个在2型糖尿病(T2D)中早已被深入研究的分子网络，竟与AD的发病机制存在惊人的相似性。特别是FoxO1和HMGA1这两个转录因子，它们如同双重间谍般游走于两种疾病之间，调控着关键的病理过程。然而，如何通过干预这些靶点来改善AD症状，仍是悬而未决的科学难题。

伊朗库尔德斯坦医科大学的研究团队在《Scientific Reports》发表了一项突破性研究。他们发现，一种常见的无机化合物——硫酸氧钒(Vanadyl sulfate, VS)，能够显著改善链脲佐菌素(STZ)诱导的散发性AD(sAD)大鼠模型的记忆功能障碍。这一发现不仅为AD治疗提供了新的潜在药物选择，更揭示了胰岛素信号通路在神经退行性疾病中的核心作用。

研究人员采用了四项关键技术方法：通过立体定位技术进行双侧脑室(icv)注射建立sAD模型；使用Morris水迷宫(MWM)系统评估空间学习和记忆功能；采用实时定量PCR(qPCR)检测海马组织FoxO1和HMGA1基因表达；运用混合双向重复测量方差分析处理行为学数据。实验选用32只雄性Wistar大鼠，分为假手术组、AD模型组及两个VS治疗组(0.5和0.75 mg/ml)。

行为学测试结果显示，VS治疗显著改善了icv STZ大鼠的空间记忆缺陷。在逃避潜伏期测试中，VS治疗组在第21天时表现明显优于AD对照组(p<0.001)，且呈现剂量依赖性改善。目标象限停留时间分析表明，高剂量VS组(0.75 mg/ml)在第3时间点的停留时间较基线显著延长(p=0.016)。路径长度测试中，VS治疗组在第3周时找到平台的路径明显短于AD组(p<0.001)，其中高剂量组效果更为显著。

分子机制研究揭示了VS的作用靶点：qPCR分析显示AD模型组海马FoxO1(2.36±0.26)和HMGA1(1.72±0.12)mRNA表达显著高于假手术组(1.10±0.08,1.10±0.06)和VS治疗组(p<0.05)。回归分析证实FoxO1水平与逃避潜伏期(R²=14.9%)、目标象限停留时间(R²=25.1%)等行为学指标显著相关，提示其可能是VS改善记忆的关键介质。

这项研究的创新性在于首次阐明了VS通过调控FoxO1/HMGA1轴改善AD记忆障碍的分子机制。FoxO1作为PI3K-Akt通路的下游效应物，其过度激活会导致神经元功能异常；而HMGA1不仅是胰岛素受体表达的调控者，更能通过与FoxO1的相互作用影响转录活性。VS作为蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)抑制剂，可能通过增强胰岛素信号通路活性，间接抑制这两个转录因子的表达，从而打破AD病理过程中的恶性循环。

值得注意的是，VS在AD治疗中展现出独特优势：良好的血脑屏障穿透能力使其能够直接作用于中枢神经系统；双靶点调控特性可能带来协同治疗效果；且相较于传统抗糖尿病药物，VS对脑内胰岛素信号通路的调节更为直接。然而，研究人员也指出需关注钒化合物的剂量依赖性毒性问题，建议未来开发更安全的有机钒复合物。

这项研究为代谢紊乱相关神经退行性疾病的治疗开辟了新途径，证实了重编程胰岛素信号通路在AD干预中的可行性。FoxO1/HMGA1作为连接T2D与AD的"分子桥梁"，其双重调控策略可能成为未来药物开发的重要方向。随着精准医学的发展，针对不同AD亚型患者选择性地调节这些转录因子活性，或将为阿尔茨海默病的个性化治疗带来曙光。