帕金森病4.5年纵向研究揭示皮质静默期（CSP）作为疾病进展的动态生物标志物

本研究针对帕金森病（PD）进展监测缺乏客观神经生理指标的问题，通过4.5年纵向队列研究，首次整合运动障碍学会统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）与经颅磁刺激（TMS）技术，发现皮质静默期（CSP）的进行性延长与运动功能衰退显著相关，提示GABA能抑制系统异常可作为PD进展的新型生物标志物。研究还揭示COVID-19大流行后患者症状加速恶化的现象，为PD动态监测提供了临床-电生理联合评估范式。论文发表于《Scientific Reports》。

　　

帕金森病（Parkinson's disease, PD）作为第二大神经退行性疾病，其临床异质性和渐进性恶化特征给精准监测带来巨大挑战。尽管运动症状可通过MDS-UPDRS量表评估，但皮层及皮层下神经环路的动态变化始终缺乏客观量化手段。更棘手的是，既往研究多局限于短期观察，难以捕捉PD特有的非线性进展模式。这一领域亟待突破性研究揭示神经电生理指标与临床进展的深层关联。

墨西哥城曼努埃尔·盖亚·冈萨雷斯总医院运动与睡眠障碍单元的研究团队开展了为期4.5年的开创性工作。通过结合标准化临床评估与经颅磁刺激（Transcranial Magnetic Stimulation, TMS）技术，研究人员追踪了22例早/晚期PD患者的皮质兴奋性变化轨迹，首次证实皮质静默期（Cortical Silent Period, CSP）——反映GABA_A受体介导抑制功能的指标——的持续延长与运动功能衰退存在显著关联。这项迄今最长期的PD临床-电生理随访研究，为疾病监测提供了全新视角。

研究采用纵向观察设计，主要技术方法包括：1）标准化MDS-UPDRS量表评估；2）经颅磁刺激测定静息运动阈值（rMT）、运动诱发电位（MEP）和CSP等参数；3）使用神经元导航系统确保刺激位点一致性；4）基于S50强度构建输入-输出曲线；5）采用线性混合效应模型处理纵向数据。所有评估均在上午9-11时进行以控制昼夜变异。

研究结果
样本特征
队列包含11例男性/11例女性患者，按Hoehn & Yahr分期分为早期（≤2期，15例）和晚期（>2期，7例）亚组。基线数据显示晚期组下肢症状（p=0.008）和运动不对称性（p=0.018）更显著。

临床变化
MDS-UPDRS-III评分在疫情后（2021-2022）显著恶化（p<0.003），晚期组下肢功能衰退尤为突出。运动不对称指数随时间降低，提示疾病进展导致症状侧别差异缩小。左旋多巴等效日剂量（LEDD）虽整体增加（p=0.0268），但亚组未达统计学意义。

神经电生理改变
静息运动阈值（rMT）呈进行性下降（p=0.001），而CSP持续时间显著延长（p<0.001），这种"兴奋-抑制失衡"模式在早期PD组更明显。值得注意的是，输入-输出曲线不对称性与临床运动不对称指数存在强相关性（r=0.63-0.96），晚期PD患者尤为显著。

相关性分析
尽管多重校正后未达显著性，但CSP持续时间与MDS-UPDRS-III评分呈现中度关联（r=0.32-0.44），提示其作为进展标志物的潜力。

讨论与意义
该研究突破性地揭示了PD病程中持续存在的皮层重组现象：CSP延长反映GABA能抑制代偿性增强，可能是对rMT降低（提示谷氨酸能兴奋性升高）的适应性反应。这种动态平衡机制为理解PD病理生理提供了新视角。

研究证实环境压力（如COVID-19隔离）可加速PD进展，疫情后患者运动评分恶化达峰值。这一发现强调了社会环境因素对神经退行性疾病的重要影响，为临床干预提供时间窗口预警。

方法学上，研究首次证实TMS参数（尤其是CSP）可作为PD动态监测的客观指标。与既往短期研究不同，4.5年随访数据揭示了rMT和CSP的长期变化规律，其与MDS-UPDRS评分的关联模式支持将TMS纳入常规评估体系。

局限性包括样本量较小、未区分PD亚型、缺乏神经影像学关联等。未来研究可整合多模态数据，探索TMS参数与分子标志物的关联。该成果为PD个体化治疗和临床试验终点的选择提供了重要依据，标志着神经退行性疾病监测进入临床-电生理融合的新阶段。