基于线粒体自噬相关基因特征的肾透明细胞癌预后评估与免疫治疗预测模型研究

本研究针对肾透明细胞癌(KIRC)预后评估和免疫治疗响应预测的临床需求，通过LASSO Cox回归分析系统筛选线粒体自噬相关基因(MRGs)，构建了包含METTL24等6个关键基因的预后风险模型。研究证实该模型能有效区分患者生存差异(AUC达0.829)，并揭示高风险组具有独特的免疫微环境特征和更强的免疫治疗响应性。体外实验验证METTL24可抑制肿瘤细胞增殖迁移，为KIRC精准治疗提供了新靶点。

　　

肾透明细胞癌(KIRC)作为最常见的肾癌亚型，占肾脏恶性肿瘤的75%，其五年生存率仅50%-70%，晚期治疗面临严峻挑战。当前临床缺乏有效的预后评估工具，且免疫治疗响应率存在显著个体差异。线粒体自噬(mitophagy)作为选择性清除受损线粒体的关键机制，其异常与多种肿瘤进展相关，但在KIRC中的系统研究尚属空白。

天津医科大学第二医院放射科与天津市泌尿研究所的Dengyi Duan、Yangyang Guo等研究人员在《Scientific Reports》发表的研究，通过整合TCGA等数据库的514例KIRC样本，采用共识聚类和LASSO回归分析，首次建立了基于MRGs的KIRC预后分层系统。研究发现C2亚型患者呈现NK细胞和T淋巴细胞浸润增强的特征，随后开发的6基因风险模型(METTL24/PABPC1L/FAM20A/PTX3/LRRC19/SCX)在独立验证队列中保持稳定预测性能(5年AUC 0.747)。

研究采用多组学分析策略，主要技术包括：1)基于TCGA和E-MTAB-1980队列的转录组数据分析；2)共识聚类算法划分分子亚型；3)LASSO-Cox回归构建预后模型；4)ssGSEA评估免疫细胞浸润；5)体外功能实验验证METTL24作用。

研究结果部分显示：
Identification of gene subtypes based on MRGs
通过共识聚类将患者分为C1/C2亚型，C2组生存较差(p<0.001)但免疫细胞浸润更活跃，提示潜在治疗敏感性差异。

Development of prognostic signature
LASSO分析确定的6基因特征能有效区分高低风险组(5年AUC 0.829)，其中METTL24和LRRC19在高风险组下调，其余基因上调。

Validation of the MRG prognostic signature
在E-MTAB-1980等外部验证集中，高风险组死亡风险增加2.36倍(p<0.001)，模型展现跨平台稳定性。

Nomogram establishment
整合临床参数的列线图预测性能(C-index=0.755)显著优于现有模型，校准曲线显示理想一致性。

Interaction with TME
高风险组富集CD8⁺T细胞和M1巨噬细胞，且免疫检查点分子(PD-1/CTLA-4)表达更高，TIDE评分提示更佳免疫治疗响应。

METTL24功能验证
过表达METTL24可上调PINK1表达，使癌细胞增殖率降低47%，迁移能力下降62%(p<0.0001)。

该研究创新性地将线粒体自噬机制与肿瘤免疫微环境关联，建立的MRG特征不仅可作为独立预后指标，还能预测免疫治疗获益。特别是发现METTL24通过调控PINK1介导的线粒体自噬抑制肿瘤进展，为开发靶向治疗提供了实验依据。研究提出的风险分层模型已整合成临床适用的列线图工具，有望指导KIRC患者的个体化治疗决策，推动精准医学实践。