基于脂质代谢相关基因特征的乳腺癌风险分层与预后预测模型研究

本研究针对乳腺癌预后预测和治疗反应评估的临床需求，通过系统分析脂质代谢相关基因（LMRGs）构建六基因特征模型（APOC3/CEL/CPT1A/JAK2/NFKBIA/PLA2G1B）。该模型在TCGA和GEO队列中验证可有效区分高低风险患者，揭示CPT1A蛋白表达与生存显著相关，为TNBC患者筛选出BMS-754807等潜在靶向药物，为乳腺癌精准诊疗提供新工具。

　　

乳腺癌作为全球发病率最高的恶性肿瘤之一，其高度异质性和治疗抵抗性始终是临床面临的重大挑战。尽管现有分类治疗策略取得进展，但三阴性乳腺癌（TNBC）等亚型仍缺乏有效的预后预测工具。有趣的是，肿瘤微环境中异常活跃的脂质代谢——从脂肪酸合成（de novo lipogenesis）到β氧化（FAO）——正逐渐被视为癌症的新兴标志。中南大学湘雅二医院国家代谢性疾病临床医学研究中心的研究团队在《Scientific Reports》发表的研究，通过挖掘TCGA和GEO数据库，构建了基于脂质代谢相关基因的预后模型，为这一领域带来突破性进展。

研究采用多组学整合分析策略，主要技术包括：1）从TCGA-BRCA队列获取RNA测序数据并随机划分训练/验证集；2）LASSO回归和逐步Cox分析筛选APOC3等6个关键基因；3）CIBERSORT算法评估免疫浸润；4）通过GSEA/GSVA解析通路机制；5）利用组织芯片（TMA）对CPT1A蛋白进行免疫组化验证。

LMRGs与乳腺癌预后的关联
通过差异表达分析和生存关联筛选，发现457个脂质代谢基因在癌与正常组织中存在显著差异，其中10个基因（P<0.01）与总生存期（OS）强相关。

LMRG特征模型的构建与验证
LASSO回归建立的六基因风险评分公式在训练集（AUC 1年=0.773）、测试集及全队列中均显示优异预测性能。值得注意的是，该模型在TNBC亚组中5年AUC达0.675，突破现有预测瓶颈。

临床亚组分析
模型在年龄≥65岁（AUC>0.6）、晚期（III-IV期）等各亚组均保持稳定预测力，热图显示高风险组与晚期临床特征显著共现。

免疫微环境特征
低风险组呈现"热肿瘤"特征：CD8⁺T细胞浸润增加（P<0.05）、M2型巨噬细胞减少，且PD-L1等免疫检查点表达上调，提示更可能从免疫治疗中获益。

机制探索与药物预测
GSVA揭示高风险组富集代谢通路，而低风险组激活Th细胞免疫应答。特别针对TNBC患者，预测出IGF-1R抑制剂BMS-754807和极光激酶抑制剂VX-680可能具有治疗潜力。

CPT1A的临床验证
作为模型核心基因，CPT1A（肉碱棕榈酰转移酶1A）在独立队列中显示：晚期患者蛋白表达显著升高（P=0.0049），高表达组5年生存率降低（AUC=0.862），印证其作为治疗靶点的潜力。

这项研究首次系统证实脂质代谢重编程与乳腺癌预后的分子关联，其创新性体现在三方面：1）建立首个经多中心验证的LMRG预后模型，突破TNBC预测困境；2）揭示CPT1A通过调控FAO影响肿瘤进展的机制；3）提供BMS-754807等靶向药物的转化医学证据。该成果不仅为乳腺癌精准分层提供临床工具，更开辟了代谢-免疫交叉研究的新方向，相关基因特征已存入Science Data Bank（DOI: biQvMv）供学术共享。未来研究可进一步探索CPT1A抑制剂与现有疗法的联合应用策略。