铜(II)配合物纳米混悬剂的开发与评价：增强胶质母细胞瘤抗肿瘤疗效的新策略

针对金属配合物水溶性差限制临床应用的难题，伊朗克尔曼医科大学团队开发了Tween 60稳定的铜(II)配合物纳米混悬剂(CuTW60-NS)。通过抗溶剂沉淀法制备的纳米体系使粒径降至400-700 nm，溶解度提升2.6倍，在U-87胶质瘤细胞中展现出显著增强的细胞毒性(IC50 7.8±0.7 μg/ml)和抗转移活性，并通过调控BAX/BCL2基因诱导70-80%细胞凋亡。该研究为不溶性金属药物递送提供了新思路。

　　

胶质母细胞瘤(GB)作为最具侵袭性的脑肿瘤，当前治疗面临血脑屏障穿透差、药物抵抗性强等挑战。虽然铂类药物如顺铂(Cisplatin)在临床广泛应用，但其系统毒性和耐药性问题促使科学家寻找替代方案。铜(Cu)作为人体必需元素，其配合物因参与多种生物通路而被视为潜力候选，但水溶性差这一"阿喀琉斯之踵"严重制约了临床应用。如何突破这一瓶颈？伊朗克尔曼医科大学药物生物技术系的研究团队给出了创新解决方案。

研究人员聚焦于此前报道的铜(II)配合物Cu(2MeObpy)₂₂（2MeObpy为4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶），通过抗溶剂沉淀法开发了Tween 60(TW60)稳定的纳米混悬剂CuTW60-NS。这项发表在《Scientific Reports》的研究显示，该纳米系统不仅解决了药物溶解性问题，更在胶质瘤治疗中展现出多重优势：粒径缩小至亚微米级(400-700 nm)、6个月长期稳定性、2.6倍溶解度提升，以及对抗肿瘤关键环节（增殖、转移、凋亡）的协同调控能力。

研究采用多学科技术联用的策略：动态光散射(DLS)和场发射扫描电镜(FE-SEM)表征纳米颗粒形貌，X射线衍射(XRD)和热重分析(TGA-DTA)验证晶体结构稳定性，紫外光谱(UV-Vis)和红外光谱(FT-IR)分析分子相互作用。生物学评价则通过MTT法检测细胞毒性，伤口愈合和克隆形成实验评估抗转移效果，流式细胞术结合qPCR技术解析凋亡机制，质粒DNA切割实验验证核酸酶样活性。

制备与表征
通过系统优化参数，最终获得的CuTW60-NS呈现均匀的圆柱形纳米颗粒，FT-IR显示TW60通过C=O与配合物产生弱相互作用但不改变其化学结构。XRD证实纳米化过程仅降低结晶度而未破坏晶格，DLS显示初始粒径主要分布在600 nm附近(PDI=0.5)。特别值得注意的是，该体系无需额外载体即可实现近100%载药量，突破了传统递送系统载药量低的限制。

抗肿瘤机制
在U-87细胞模型中，CuTW60-NS展现出剂量和时间依赖性 cytotoxicity，48小时IC₅₀(7.8 μg/ml)较DMSO溶解的原料药(Cu-DMSO)降低2倍。显微镜观察显示处理组细胞出现明显的形态学改变：由梭形变为圆形并伴随大量死亡。更引人注目的是其 dual-action 抗转移效果：7.5 μg/ml浓度下伤口愈合率降至20%（对照组48小时达100%），克隆形成实验显示完全抑制肿瘤细胞集落。

分子水平证据
流式细胞术揭示CuTW60-NS主要通过诱导晚期凋亡(75.52%)发挥杀伤作用，qPCR显示其能显著上调促凋亡基因BAX同时下调抗凋亡基因BCL2。质粒DNA切割实验则首次证实：该纳米体系在10 μg/ml浓度下即可将超螺旋DNA(SC)转化为开环形式(OC)，且在H₂O₂存在时活性增强，提示Cu(II)离子通过氧化还原机制破坏肿瘤DNA。

这项研究的意义在于三方面突破：技术上，建立了一种普适性的金属配合物纳米化方法；机制上，阐明了铜配合物通过多靶点对抗胶质瘤的分子路径；临床上，为克服血脑屏障提供了新剂型设计思路。特别值得关注的是，TW60不仅作为稳定剂，更可能通过增强细胞膜亲和性促进药物内吞，这为"惰性辅料功能性应用"提供了范例。研究人员在讨论部分特别指出，该纳米平台可扩展至其他难溶性金属药物，但后续需开展体内靶向性和血脑屏障穿透性研究。

正如论文通讯作者Marzieh Anjomshoa和Bagher Amirheidari强调的，这是首例将铜(II)配合物成功转化为TW60稳定纳米混悬剂的研究，其价值不仅在于疗效提升，更开创了金属药物递送的新范式——通过简单工艺同时解决溶解度、稳定性和生物利用度三大难题，为肿瘤纳米医学提供了极具转化潜力的工具。