失眠药物与癫痫发作风险的全球药物警戒研究：基于1967-2023年VigiBase数据库的分析

本研究通过分析WHO全球药物警戒数据库VigiBase中35万份不良反应报告，系统评估了29种失眠药物与癫痫发作风险的关联。研究人员采用报告比值比(ROR)和信息成分(IC)分析方法，发现苯二氮卓类(OR 2.56)、Z-药物(OR 1.58)、抗抑郁药(OR 2.52)等六类药物显著增加癫痫风险，而食欲素受体拮抗剂(ROR 0.81)和褪黑素受体激动剂则无显著关联。该研究为癫痫高风险患者的失眠药物选择提供了重要循证依据。

　　

睡眠障碍困扰着全球超过22%的成年人，其中失眠是最常见的睡眠问题。虽然认知行为疗法是首选治疗方案，但仍有大量患者需要依赖药物治疗。然而令人担忧的是，目前关于失眠药物的安全性证据仍然有限，特别是对于癫痫高风险人群，药物选择更需谨慎。癫痫发作作为药物严重不良反应，不仅可能导致意外伤害，还可能诱发潜在癫痫疾病。在这种背景下，来自庆熙大学医学院精准医学系的研究团队开展了一项开创性的全球药物警戒研究。

研究人员利用世界卫生组织(WHO)国际药物监测项目VigiBase数据库，系统分析了1967-2023年间35万份药物不良反应报告。研究聚焦29种常用失眠药物，包括苯二氮卓类(Benzodiazepines)、Z-药物(Z-drugs)、抗抑郁药、非典型抗精神病药(Atypical antipsychotics)、第一代H₁拮抗剂(First-generation H₁ antagonists)、食欲素受体拮抗剂(Orexin receptor antagonists)等七大类。通过报告比值比(ROR)和信息成分(IC)等药物警戒信号检测方法，评估了各类药物与癫痫发作风险的关联强度。

研究结果显示，在17,967例失眠药物相关癫痫报告中，苯二氮卓类药物显示出最强的癫痫风险信号(ROR 2.56, 95%CI 2.49-2.64)，其中氯硝西泮(Clonazepam)风险最高(ROR 3.49)。Z-药物整体风险较低(ROR 1.58)，但唑吡坦(Zolpidem)仍显示显著关联(ROR 1.68)。抗抑郁药中，米安色林(Mianserin)风险最突出(ROR 4.41)。值得注意的是，食欲素受体拮抗剂如苏沃雷生(Suvorexant)和褪黑素受体激动剂雷美替胺(Ramelteon)未显示显著癫痫风险。

从机制角度分析，增强γ-氨基丁酸(GABA)能神经传递的药物如苯二氮卓类和Z-药物，其癫痫风险主要与停药后的反跳效应有关。而抗抑郁药和抗精神病药则可能通过影响5-羟色胺(5-HT)和多巴胺(D₂)受体，改变神经兴奋性平衡。研究还发现，癫痫风险存在明显的年龄差异，65岁以上患者风险最高(IC 1.52)。

这项发表在《Scientific Reports》的重要研究首次系统评估了各类失眠药物的癫痫风险谱。研究结果与现有药物说明书警示基本一致，但也发现了一些未被充分认识的风险，如第一代H₁拮抗剂的癫痫风险。更重要的是，研究确定了食欲素受体拮抗剂和褪黑素受体激动剂作为癫痫高风险患者的相对安全选择。这些发现为临床医生制定个体化失眠治疗方案提供了重要参考，特别是对于癫痫患者、有癫痫病史或癫痫高风险人群的药物选择具有直接指导价值。

从公共卫生角度看，这项研究强调了加强失眠药物安全性监测的必要性。研究者建议药品监管部门考虑更新第一代H₁拮抗剂的癫痫风险警示，同时推动相对安全的失眠药物在特殊人群中的合理使用。未来需要更多前瞻性研究来验证这些发现，并深入探讨不同药物诱发癫痫的分子机制。

这项研究也存在一些局限性，包括自发报告系统固有的报告偏倚、缺乏详细的临床背景信息等。尽管如此，基于全球最大药物不良反应数据库的分析结果，仍然为失眠药物的安全性评价提供了重要证据。研究团队呼吁建立更完善的失眠药物风险监测体系，特别是加强对特殊人群的用药安全研究。