综述：通过肠道微生物群调控膳食多不饱和脂肪酸增强乳腺癌治疗中的铁死亡

本综述系统探讨了膳食多不饱和脂肪酸（PUFAs）与肠道菌群的协同作用如何通过调控铁死亡（ferroptosis）机制影响乳腺癌治疗。研究揭示ω-3 PUFAs（如DHA/EPA）通过重塑肠道微生态、抑制GPX4通路和激活ACSL4，显著增强肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，而ω-6 PUFAs则可能促进炎症和肿瘤进展。该发现为克服乳腺癌治疗耐药性提供了新型营养干预策略。

　　

PUFA-微生物群-铁死亡轴：乳腺癌治疗的新视角

摘要

乳腺癌作为全球第二大恶性肿瘤，其治疗耐药性仍是重大挑战。近年研究发现，地中海饮食中富含的ω-3多不饱和脂肪酸（如DHA、EPA）通过三重机制发挥抗肿瘤作用：调节肠道菌群组成、抑制促炎因子、诱导铁死亡——一种由铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式。相比之下，西方饮食中过量的ω-6 PUFAs（如AA）可能通过COX-2通路促进肿瘤侵袭性。

PUFA的化学特性与代谢

PUFAs根据末端双键位置分为ω-3（ALA、EPA、DHA）和ω-6（LA、AA、GLA）。其中DHA（22:6n-3）的六个双键使其更易整合到细胞膜中，通过ACSL4酶促作用增加膜流动性，从而提升脂质过氧化敏感性。值得注意的是，γ-亚麻酸（GLA, 18:3n-6）虽属ω-6家族，却表现出抗炎特性。

膳食差异与健康影响

全球饮食中ω-6/ω-3比例差异显著：西方饮食达16:1，远高于推荐的4:1。临床数据显示，ω-3摄入量每增加0.1g/天，乳腺癌死亡率降低5%。鱼类来源的EPA/DHA能显著增加肠道中的双歧杆菌和乳杆菌，这些菌群通过产生短链脂肪酸（SCFAs）进一步强化铁死亡效应。

分子机制解析

在TNBC（三阴性乳腺癌）中，ω-3代谢产物4-HHE通过以下途径诱导铁死亡：

1. 抑制胱氨酸/谷氨酸转运体SLC7A11
2. 下调谷胱甘肽过氧化物酶GPX4活性
3. 激活ACSL4促进PUFA膜整合
   实验表明，ω-3干预使MDA-MB-231细胞的铁死亡敏感性提升3倍，而ω-6代谢产物PGE₂则通过NF-κB通路产生相反效果。

临床转化挑战

尽管前景广阔，ω-3疗法仍面临剂量标准化（现有试验从0.5-5g/天不等）和生物利用度差异等问题。值得注意的是，益生菌（如鼠李糖乳杆菌GG株）与ω-3联用可使肿瘤抑制率提高40%，这提示微生物组调控可能是突破个体化治疗瓶颈的关键。

未来展望

当前研究正在探索：

• 基于微生物组特征的PUFA精准给药
• 纳米载体（如脂质体）靶向递送系统
• 与PD-1抑制剂的协同治疗方案
  监管方面需建立国际标准以规范PUFA补充剂的抗癌功效宣称。

该领域的发展或将重新定义"营养疗法"在肿瘤综合治疗中的地位，为突破治疗耐药性提供全新范式。