子宫颈I期神经内分泌肿瘤免疫微环境特征：CD3+/CD8+T细胞密度与PD-L1表达的临床预后价值

本研究针对子宫颈神经内分泌肿瘤（NENs）预后差、缺乏早期治疗策略的临床难题，通过分析16例I期病例的免疫微环境特征，首次发现瘤内CD3+/CD8+T细胞高密度（136 vs. 48细胞/mm2，P=0.0281）与低复发率显著相关，揭示HLA-DR表达缺失及PD-L1阳性率25%的独特免疫特征，为免疫治疗提供新靶点。

　　

子宫颈神经内分泌肿瘤（NENs）虽仅占宫颈癌的0.5%，却是最具侵袭性的亚型之一，患者5年生存率不足30%。这类与高危型HPV相关的肿瘤存在两大临床困境：常规筛查能发现早期病例，却缺乏有效治疗手段；传统化疗效果差，而新兴的免疫检查点抑制剂（ICIs）应用缺乏生物标志物指导。更棘手的是，75%的NENs混合腺癌或鳞癌成分，其独特的肿瘤微环境（TME）特征长期未被阐明。

日本熊本大学（Kumamoto University）与兵库癌症中心的研究团队在《Pathology - Research and Practice》发表突破性研究，通过对16例I期子宫颈NENs的多维度分析，首次绘制出这类罕见肿瘤的免疫图谱。研究人员采用免疫组化定量CD3⁺/CD8⁺/Foxp3⁺/Iba1⁺细胞密度，评估HLA I类分子、HLA-DR及PD-L1（联合阳性分数CPS≥1）表达，并结合术后随访数据开展预后关联分析。

患者队列特征
研究纳入2004-2020年手术的16例患者，中位年龄41岁。组织学显示8例大细胞神经内分泌癌（LCNEC）、4例小细胞神经内分泌癌（SCNEC）、3例神经内分泌肿瘤（NET），其中13例（81%）混合腺癌/鳞癌成分。术后8例出现复发，中位无进展期仅14个月。

免疫微环境关键发现
• CD3⁺/CD8⁺T细胞预测复发：复发组瘤内CD3⁺细胞密度较无复发组降低72%（48 vs. 136细胞/mm²，P=0.0281），CD8⁺T细胞降低70%（27 vs. 91细胞/mm²，P=0.0359），而间质细胞密度无统计学差异。
• HLA表达异常：所有NEN成分均近乎完全缺失HLA-DR表达，而相邻非NEN成分却保留表达，提示NENs可能存在抗原呈递功能缺陷。
• PD-L1阳性特征：4例（25%）呈现PD-L1阳性（CPS≥1），且均富集于CD3⁺/CD8⁺T细胞高密度的间质区域，这种"热肿瘤"特征暗示免疫治疗潜在响应可能。

讨论与展望
该研究揭示子宫颈NENs存在三重免疫逃逸机制：瘤内效应T细胞浸润不足、HLA-DR介导的抗原呈递障碍、以及PD-L1介导的T细胞耗竭。尤其值得注意的是，CD3⁺/CD8⁺T细胞密度可作为术后复发预警指标，这对指导辅助治疗选择具有重要价值。研究者建议未来探索PD-1/PD-L1抑制剂联合HLA表达调控剂的治疗策略，并强调需在更大队列中验证CD8⁺T细胞阈值的预测效能。

这项研究首次系统解析子宫颈NENs的免疫景观，不仅为个体化治疗提供分子分型依据，更开辟了通过改造肿瘤微环境改善预后的新思路。随着HPV疫苗普及带来的宫颈癌病理谱系变化，此类针对罕见亚型的前沿探索将愈发显现其临床价值。