综述：霍奇金淋巴瘤中B淋巴细胞突变与NF-κB通路失调的分子致癌机制

本综述系统阐述了霍奇金淋巴瘤（HL）的分子发病机制，聚焦B淋巴细胞遗传突变（如BCL6、CREBBP）与NF-κB信号通路异常激活的交互作用，揭示了EB病毒（EBV）相关蛋白、表观遗传修饰及肿瘤微环境（TME）在HRSC（霍奇金-里德-斯特恩伯格细胞）免疫逃逸中的关键作用，为靶向治疗（如PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T）提供理论依据。

　　

霍奇金淋巴瘤发病机制概述

经典霍奇金淋巴瘤（cHL）占全球淋巴瘤诊断的10%，其特征性霍奇金-里德-斯特恩伯格细胞（HRSC）源于B淋巴细胞恶性转化，隐匿于富含免疫效应细胞的炎性微环境中。组织学亚型包括结节硬化型（60-70%）、混合细胞型（20-25%）等，其中HRSC通过下调B细胞标志物（如CD20）并高表达CD30/CD15实现免疫伪装。

下一代测序（NGS）技术突破

单细胞PCR与NGS技术证实HRSC的B细胞起源，同时揭示ctDNA（循环肿瘤DNA）在动态监测中的价值。STAT6突变（30-80%病例）和9p24.1扩增导致的PD-L1/2过表达，为免疫检查点抑制剂（如nivolumab）的应用奠定分子基础。

关键遗传变异驱动恶性进展

HRSC中高频突变基因如TNFAIP3（编码NF-κB负调控因子）、SOCS1（JAK/STAT通路抑制因子）的失活，导致NF-κB和JAK/STAT信号通路持续激活。EBV潜伏膜蛋白LMP1通过模拟CD40受体激活非经典NF-κB通路，协同B细胞受体（BCR）信号缺失促进细胞永生。

免疫逃逸的遗传学策略

9p24.1染色体结构变异使PD-L1/2与JAK2形成超级增强子，通过JAK/STAT-IFNγ正反馈环上调PD-L1。表观遗传修饰酶EZH2的异常激活则沉默肿瘤抑制基因，而组蛋白乙酰转移酶CREBBP突变削弱p53功能，共同构建免疫豁免微环境。

诊疗挑战与前沿方向

尽管CD30靶向药物brentuximab vedotin和EZH2抑制剂取得进展，但HRSC的基因组不稳定性（如多倍体化、APOBEC突变特征）仍制约疗效。新型CAR-T疗法与表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）的联合策略，或可突破当前治疗瓶颈。

结论

HL的分子机制呈现多层级调控网络特征，B细胞发育障碍、NF-κB通路失调与慢性炎症微环境形成"恶性三角"。未来需整合单细胞多组学与人工智能预测模型，实现从分子分型到精准治疗的跨越。