基于酚类和色酮类化合物的基孔肯雅病毒nsP2和nsP3蛋白计算机模拟抑制研究

针对基孔肯雅病毒（CHIKV）缺乏特效抗病毒药物的现状，研究人员通过分子对接和ADMET评估，筛选出12种源自Daldinia sp.的酚类和色酮类化合物作为潜在抑制剂。研究发现这些衍生物对病毒复制关键蛋白nsP3具有显著抑制活性（结合能达-7.5 kcal/mol），其中Der8（酪醇）因已证实抗寨卡病毒活性及优良药代动力学特性，成为治疗CHIKV/ZIKV双重感染的理想候选药物。该研究为热带传染病药物开发提供了新思路。

　　

热带地区正面临基孔肯雅病毒（Chikungunya virus, CHIKV）的严峻挑战，这种由伊蚊传播的病原体与登革热、寨卡病毒共享传播媒介，每年导致数百万人出现持续性关节疼痛。更棘手的是，气候变化使病媒栖息地不断扩张，而现有治疗手段仅能缓解症状。面对这一全球健康威胁，寻找特异性抗CHIKV药物成为当务之急。

研究人员将目光聚焦于病毒复制的关键"引擎"——非结构蛋白nsP2和nsP3。nsP2具有蛋白酶和解旋酶活性，nsP3虽功能尚未完全阐明，但已知对病毒组装至关重要。与合成药物相比，天然化合物具有毒性低、来源广的优势。前期研究发现，真菌Daldinia sp.提取的酚类和色酮类化合物对寨卡病毒和甲型流感病毒显示抑制活性，这为CHIKV药物研发提供了新线索。

研究采用计算机辅助药物设计的组合策略：通过AutoDock Vina进行分子对接模拟，设置拉马克遗传算法，对PDB数据库获取的nsP2（3TRK）和nsP3（3GPG）晶体结构开展对接；利用DoGSiteScorer确定活性口袋；采用ADMETlab 2.0、ADMETboost等多平台预测药代动力学特性；基于GT规则（Golden Triangle）评估药物相似性。

分子对接结果显示，12种衍生物对nsP2的结合能普遍较弱（>-6.0 kcal/mol），其中色酮类Der9-Der12表现相对较好（-5.7至-5.9 kcal/mol）。立体异构现象显著影响相互作用，S构型的Der11与nsP2关键残基Tyr1079形成两个强氢键（1.85?/1.96?），而R构型的Der9仅产生弱疏水作用。

令人振奋的是，所有衍生物对nsP3均达到-6 kcal/mol以上的结合能。Der9和Der11分别以-7.5 kcal/mol和-7.4 kcal/mol的结合能占据优势，与病毒复制必需的Val33、Tyr114等残基产生多重相互作用。特别值得注意的是，酚类衍生物Der8（酪醇）虽结合能较低（-6.2 kcal/mol），但其已知的抗寨卡病毒活性和优良药代特性使其成为跨病毒治疗的潜力分子。

ADMET评估揭示：Der10和Der12符合黄金三角规则（200<>_app MDCK达2.3×10^-5 cm/s）。所有化合物均显示70%以上的肠道吸收率（HIA），且BBB穿透率低于33%，预示中枢神经副作用风险较小。但色酮类衍生物存在肝毒性警示（HT%>73%），可能与其邻二酚结构易形成醌类代谢物有关。

这项研究的意义在于：首次系统评估了Daldinia sp.来源化合物抗CHIKV的潜力，证实nsP3是比nsP2更理想的药物靶点。特别值得关注的是Der8，这种存在于橄榄油中的天然分子已具备已知安全性和抗寨卡病毒活性，为开发"一箭双雕"的抗虫媒病毒药物提供了独特切入点。研究人员建议后续开展分子动力学模拟和体外验证实验，并探索这些化合物对登革病毒的抑制潜力，以应对热带地区常出现的多病毒共流行挑战。