综述：免疫细胞中电压门控质子通道Hv1的药理学研究

这篇综述系统阐述了电压门控质子通道Hv1（HVCN1）在免疫细胞中的核心作用，重点解析其通过调控pH稳态、支持NADPH氧化酶（NOX）介导的活性氧（ROS）生成，参与先天性与适应性免疫应答的分子机制。文章揭示了Hv1在粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等免疫亚群中的功能多样性，及其在自身免疫病、感染、肿瘤等疾病中的治疗潜力，为开发靶向Hv1的小分子抑制剂（如2GBI、ClGBI）和肽类抑制剂（如C6）提供了理论依据。

　　

电压门控质子通道Hv1是免疫细胞功能的关键调节器，其独特的四跨膜结构域（S1-S4）通过精氨酸残基（R205/R208/R211）感知膜电位变化，形成二聚体结构调控质子外流。在先天免疫细胞中，Hv1与NOX2功能耦联，通过电荷补偿机制维持呼吸爆发期间的ROS生成——中性粒细胞依赖Hv1清除胞内病原体，而嗜酸性粒细胞中Hv1表达量更高，但其迁移能力不受Hv1缺失影响。值得注意的是，嗜碱性粒细胞虽不表达NOX，却保留Hv1介导的pH调节功能以调控组胺释放。

适应性免疫方面，B细胞中Hv1通过氧化灭活酪氨酸磷酸酶SHP-1放大BCR信号，其截短亚型与慢性淋巴细胞白血病（CLL）进展相关。T细胞中Hv1缺失导致ROS生成异常，促进自身免疫特征。在肿瘤微环境中，髓系来源抑制细胞（MDSC）利用Hv1维持免疫抑制性ROS水平，而CAR-T细胞过表达Hv1可缓解胞内酸中毒增强抗肿瘤活性。

病理关联研究显示，Hv1功能紊乱与多系统疾病密切相关：系统性红斑狼疮（SLE）患者中Hv1变异体H90导致巨噬细胞胞葬作用缺陷；脑缺血模型中，小胶质细胞Hv1通过促进M1型极化加剧神经损伤；金黄色葡萄球菌毒素LukAB则劫持单细胞Hv1通道实现免疫逃逸。

靶向干预策略方面，锌离子（Zn²⁺）通过结合组氨酸残基（H140/H193）抑制Hv1，而蜘蛛毒素衍生肽C6特异性阻断胞外S3-S4环。小分子抑制剂ClGBI通过占据胞内结合口袋（D112/F150/S181/R211）诱导肿瘤细胞凋亡，其衍生物HIF还能稳定通道关闭构象。计算机虚拟筛选获得的YHV98-4通过锁定中间态构象缓解神经病理性疼痛，而高通量发现的PNX61442可抑制60%嗜酸性粒细胞质子流。

未来研究需聚焦三个维度：冷冻电镜解析Hv1动态构象变化、开发组织特异性抑制剂、评估长期免疫抑制风险。作为连接膜电位与免疫代谢的分子枢纽，Hv1靶向治疗在感染、肿瘤及自身免疫病领域展现出广阔前景，其双重调控ROS的特性更提示需精准把握治疗窗。