恩格列净通过恢复与镁水平相关的儿茶酚-O-甲基转移酶活性减轻肝脏纤维化

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者普遍存在的低镁血症和交感神经过度激活问题，由日本岛根大学等机构的研究团队通过动物实验发现：钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂恩格列净(EMPA)可通过提升血浆镁(Mg2+)水平，增强肝脏儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)活性，促进去甲肾上腺素(NE)代谢为活性较低的3-甲氧基去甲肾上腺素(NMN)，从而抑制Kupffer细胞产生白细胞介素-6(IL-6)，最终改善糖尿病小鼠的肝纤维化。该研究为SGLT2抑制剂治疗代谢功能障碍相关脂肪性肝病(MASLD)提供了新机制。

　　

在糖尿病治疗领域，一个令人困惑的现象长期存在：为何钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂能在降糖之外带来显著的心肾保护作用？更令人惊喜的是，这种保护效应在非糖尿病患者中同样显现。随着研究的深入，科学家们发现这可能与糖尿病患者的两个关键病理特征密切相关——普遍存在的低镁血症和持续的交感神经过度激活。镁离子(Mg²⁺)作为人体内含量第二的细胞内阳离子，参与300多种酶促反应，而儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)正是一种依赖镁离子的关键酶，负责代谢儿茶酚胺类物质。当镁离子缺乏时，COMT活性降低，导致去甲肾上腺素(NE)等儿茶酚胺类物质代谢受阻，进而引发交感神经过度激活，这被认为是糖尿病并发症的重要推手。

日本岛根大学医学院的研究团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，首次揭示了SGLT2抑制剂恩格列净(EMPA)通过"镁离子-COMT-交感神经"轴改善肝脏纤维化的全新机制。研究人员采用BKSdb/db糖尿病模型小鼠和DBA/2J小鼠，通过甲基转移酶活性检测、高效液相色谱分析、Western blotting等技术，结合人类Kupffer细胞(hKCs)体外实验，系统研究了SGLT2抑制剂对镁离子水平、COMT活性及肝脏纤维化的影响。

Empagliflozin did not affect blood pressure or pulse rate and ameliorated glucose tolerance
研究发现恩格列净虽未影响糖尿病小鼠血压和心率，但显著改善了糖耐量。通过腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)证实，治疗组空腹和负荷后血糖均显著降低，胰岛素抵抗指数改善，同时观察到肝脏重量减轻的积极变化。

Dietary magnesium deficiency decreased plasma Mg²⁺ concentration and liver COMT activity in non-diabetic mice, and empagliflozin increased plasma Mg²⁺ concentration in diabetic mice
在非糖尿病DBA/2J小鼠中，低镁饮食成功诱导低镁血症模型，甲基转移酶检测显示肝脏COMT活性显著降低。而在糖尿病小鼠中，恩格列净治疗使血浆镁离子水平恢复至接近正常水平，但尿镁排泄量未见明显变化，提示血镁升高可能源于肠道吸收增加或细胞内镁离子外流。

Empagliflozin promoted norepinephrine metabolism in the livers of diabetic mice
肝脏组织分析显示，恩格列净治疗组NE水平呈下降趋势，而其代谢产物NMN水平升高，NMN/(NE+NMN)比值显著增加。同时，S-腺苷甲硫氨酸(SAM)水平降低而S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)/SAM比值升高，表明COMT介导的NE代谢增强。

Empagliflozin increased liver COMT activity and ameliorated liver fibrosis in diabetic mice
关键发现显示，恩格列净显著恢复糖尿病小鼠肝脏COMT活性，且这一作用不依赖于COMT蛋白表达量的变化。天狼星红染色和α平滑肌肌动蛋白(αSMA)检测证实，治疗组肝脏纤维化程度明显改善，同时肝脏IL-6水平显著降低。

Norepinephrine stimulated IL-6 production in human Kupffer cells, and normetanephrine inhibited NE-induced IL-6 production
体外实验揭示重要机制：NE可刺激hKCs产生IL-6，而NMN预处理能显著抑制这一效应。鉴于IL-6是激活肝星状细胞(HSCs)导致纤维化的关键因子，这为解释恩格列净的抗纤维化作用提供了细胞层面的证据。

这项研究首次阐明了SGLT2抑制剂通过提升血镁水平→增强COMT活性→促进NE代谢→减少Kupffer细胞IL-6产生→改善肝纤维化的完整信号通路。特别值得注意的是，恩格列净对COMT活性的调节不依赖于蛋白表达变化，而是通过恢复镁离子这一必需辅因子来实现，这为理解SGLT2抑制剂的多器官保护作用提供了全新视角。研究发现NMN作为NE的代谢产物，其生物学活性仅为NE的1/600，能竞争性抑制NE与肾上腺素受体结合，这一发现不仅解释了肝脏保护机制，也为开发新型抗纤维化药物提供了潜在靶点。

从临床转化角度看，该研究为糖尿病合并MASLD患者的治疗带来重要启示：SGLT2抑制剂可能通过调节"镁-COMT-交感神经"轴，实现从代谢调控到器官保护的多重获益。研究也提出若干有待深入探讨的问题，如不同器官COMT活性变化的差异、rs4680基因多态性对治疗效果的影响等，这些都将成为未来研究的重要方向。