粒子尺寸与形状表征技术的比较研究：七种在线与离线设备在九种不同粒子群体中的性能评估

为解决工业结晶过程中粒子尺寸与形状分布(PSSD)准确表征的难题，研究人员系统比较了七种在线/离线设备在九种粒子群体中的性能差异。研究揭示了在线设备间及与离线设备间的显著差异，发现离线设备对等轴粒子测量一致性高，而非等轴晶体(如针状、片状)则存在偏差。该研究为工业实践中粒子表征技术的选择提供了重要依据，对结晶工艺设计、建模与控制具有指导意义。

　　

在制药和化工领域，粒子尺寸与形状分布(PSSD)直接影响产品的流动性、过滤性和生物利用度等关键性能指标。然而，面对激光衍射(LD)、聚焦光束反射测量(FBRM)等多种表征技术，工业界长期缺乏系统性的比较研究，导致技术选择存在盲目性。更棘手的是，当粒子呈现非球形形态（如针状或片状晶体）时，传统基于球形假设的测量方法会产生显著误差，这给工艺开发和产品质量控制带来了严峻挑战。

瑞士苏黎世联邦理工学院(ETH Zurich)与英国阿斯利康(AstraZeneca)的研究团队合作开展了一项开创性研究。他们系统评估了五种商业设备（包括Mettler Toledo的FBRM和EasyViewer、Malvern的激光衍射和Morphologi、BlazeMetrics的探头）和两种定制设备（立体成像系统DISCO和共聚焦显微镜Petroscope），在九种不同形态的粒子群体（包括球形玻璃珠、立方体氯化钠、针状甘露醇和片状己二酸晶体）中的性能表现。研究成果发表在《Powder Technology》期刊，为粒子表征领域提供了首个跨技术、跨形态的系统性基准数据。

研究采用多维度对比方法：通过体积加权分布分析设备一致性，利用立体成像和共聚焦技术获取三维形貌数据，并引入机器学习算法校正测量误差。关键实验包括对等轴/非等轴粒子的分级测试、在线探头并行测量对比，以及基于视觉算法的三维重建验证。

在"玻璃球体"测试中，所有离线设备（LD、Morphologi、DISCO、Petroscope）测量结果与制造商标称范围高度吻合，差异不超过30μm。而在线探头（FBRM、EasyViewer、Blaze）则普遍高估粒径，最大偏差达标称范围的8倍。值得注意的是，EasyViewer在所有玻璃珠样品中均检测到<100μm的"假性细颗粒"，这被证实是成像系统前向照明产生的光学伪影。

"氯化钠立方体"实验进一步验证了离线设备的可靠性。虽然在线设备因折射率问题导致FBRM测量失败，但其余设备仍显示出与筛分范围的显著偏离。研究首次量化了立方体体积等效直径与筛孔尺寸的系统差异：离线设备测得20-50%的粒子体积超出筛分上限，这为传统筛分法的局限性提供了实验证据。

针对"BLGA团聚体"的特殊形态，研究发现仅DISCO和Morphologi能实现团聚体/单晶的智能分类。通过卷积神经网络分析粒子凸度，DISCO成功识别出15%的异形团聚体，这对准确计算晶体生长速率至关重要。数据表明，忽略团聚体会导致生长速率被高估达35%。

在"甘露醇针状晶体"的二维表征中，三种成像设备（DISCO、Petroscope、Morphologi）展现出不同的性能特点：Petroscope对长径比>10的针状晶体识别率较低（约70%），而DISCO因流动取向效应更易捕获全尺寸分布。这提示在生物制剂开发中，需根据产品形态特点选择互补的表征技术。

最复杂的"己二酸片晶"三维测试揭示了当前技术的极限。虽然DISCO和Petroscope在长度(L₁)和厚度(L₃)测量上差异<15%，但宽度(L₂)的最大偏差达50μm。深度分析表明，DISCO的立体视觉算法对片晶倾斜角敏感，当粒子与成像平面夹角>45°时，厚度测量误差呈指数增长。

该研究的结论部分提出了具有实践指导意义的技术选择矩阵：对于在线监测，FBRM适合定性趋势追踪，而定量分析需依赖DISCO的稀释回路系统；离线测量首选提供原始粒子列表的Morphologi；三维表征则根据精度/速度需求在Petroscope（高精度）和DISCO（高通量）间选择。这些发现不仅解决了工业界长期存在的技术选择困惑，更为数字化制药时代的智能过程控制奠定了测量学基础。特别值得注意的是，研究证实将在线探头的弦长分布(CLD)直接等效为粒径分布(PSD)会导致模型失准，这一发现对结晶过程建模具有重要修正意义。

随着制药4.0的发展，该研究建立的表征标准将助力实现从经验驱动到模型驱动的工艺开发转型。正如作者Daniel Biri强调的："没有绝对正确的测量工具，但有不合适的技术选择"。这一理念为复杂粒子系统的精准表征提供了方法论指导，其影响将辐射至药物制剂、催化剂设计等多个领域。