NCAM2通过调控APP内吞分选促进BACE1依赖性Aβ生成的分子机制研究

本研究揭示了神经细胞黏附分子2(NCAM2)通过结合淀粉样前体蛋白(APP)并将其靶向至含BACE1的Rab11阳性循环内体，从而促进β淀粉样蛋白(Aβ)生成的新机制。研究人员发现NCAM2与APP的细胞外结构域结合后，通过其胞内段与Rab11-FIP5的相互作用，将APP-BACE1复合物定向运输至循环内体，显著增加了APP的淀粉样途径加工。该研究为阿尔茨海默病(AD)的发病机制提供了新见解，并为靶向NCAM2-APP通路的治疗策略开发奠定了理论基础。

　　

在阿尔茨海默病(AD)研究领域，β淀粉样蛋白(Aβ)的异常积累被认为是疾病发展的关键环节。尽管已知淀粉样前体蛋白(APP)经β-分泌酶1(BACE1)切割产生Aβ的过程主要发生在内体中，但神经元如何精确调控APP与BACE1在内体系统中的时空相遇，这一机制长期以来未能完全阐明。特别值得注意的是，神经元具有复杂的膜运输系统，能够维持APP和BACE1在合成和分泌途径中的区室化分布，这使得二者在内体中的选择性汇聚现象更加令人费解。

澳大利亚新南威尔士大学的研究团队在《Progress in Neurobiology》发表的重要研究中，发现神经细胞黏附分子2(NCAM2)在这一过程中扮演着关键角色。研究人员采用双分子荧光互补(BiFC)、活细胞成像、蛋白质相互作用预测和免疫荧光等多项技术，系统研究了NCAM2调控APP运输和加工的分子机制。研究使用的样本包括基因敲除小鼠神经元和人诱导多能干细胞(iPSC)分化的神经元。

研究首先通过BiFC技术证实了NCAM2与APP的直接相互作用。结果显示，约26.8%的NCAM2与APP形成复合物，这些复合物主要分布在非突触区域。在机制探索方面，研究发现NCAM2通过其胞内结构域与Rab11适配蛋白Rab11-FIP5结合，将APP靶向运输至Rab11阳性循环内体。这一过程显著增加了APP与BACE1在内体中的共定位，使BACE1对APP的切割效率提高约70%。

研究还揭示了Aβ寡聚体通过双重途径增强NCAM2-APP相互作用：短期内通过激活N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)信号通路；长期则通过增加非突触NCAM2的表达水平。在NCAM2缺陷神经元中，APP异常积累在Rab5阳性早期内体和细胞表面，而向循环内体的运输减少，导致Aβ生成显著降低。

这项研究的重要意义在于首次阐明了NCAM2作为APP运输的分子向导，通过Rab11-FIP5依赖性途径调控APP的内吞分选和后续加工。这一发现不仅解释了神经元中APP与BACE1选择性汇聚的机制，还为理解AD病理过程中Aβ异常积累提供了新视角。特别值得注意的是，NCAM2基因位于21号染色体，在唐氏综合征患者中过度表达，这可能是该人群早发AD的重要原因。研究提出的NCAM2-Rab11-FIP5-APP通路，为开发针对AD早期Aβ生成环节的干预策略提供了潜在新靶点。

从治疗角度看，该研究提示调节NCAM2与APP的相互作用可能成为干预Aβ生成的新途径。与已知具有神经保护作用的NCAM1和L1CAM等黏附分子不同，NCAM2显示出独特的促淀粉样生成特性，这种功能上的差异为开发特异性靶向药物提供了可能。未来研究可进一步探索如何通过调控NCAM2的运输功能来平衡APP的淀粉样和非淀粉样加工途径，这或将为AD治疗带来新的突破。