重复使用艾司氯胺酮鼻喷雾剂对难治性双相和单相抑郁患者快感缺失症状的疗效：REAL-ESK研究组的二次分析

推荐：针对传统抗抑郁药对快感缺失(anhedonia)疗效有限的问题，REAL-ESK研究组开展多中心观察性研究，评估艾司氯胺酮鼻喷雾剂(ESK-NS)对253例难治性抑郁(TRD/B-TRD)患者的疗效。结果显示ESK-NS显著改善快感缺失症状（B-TRD组T2时缓解率51.92%，TRD组38%），且独立于总体抑郁症状改善(p<0.001)，为靶向治疗快感缺失提供新证据。

　　

在精神健康领域，快感缺失（anhedonia）这个看似简单的症状，却像一堵无形的墙，将抑郁症患者与生活的美好隔开。这种无法体验愉悦的核心症状，不仅存在于70%的重度抑郁症（MDD）患者中，也困扰着52%的双相抑郁（BD）患者。更令人担忧的是，传统抗抑郁药对这堵"快乐之墙"往往束手无策，而快感缺失又与更高的自杀风险、更差的治疗效果密切相关。面对这一治疗困境，科学家们将目光投向了谷氨酸能系统——这个被认为与奖赏机制密切相关的神经通路。

在这项发表在《Psychiatry Research》的研究中，来自REAL-ESK研究组的研究人员开展了一项开创性的多中心观察性研究。他们首次在真实世界环境中，系统评估了艾司氯胺酮鼻喷雾剂（ESK-NS）——一种新型NMDA受体拮抗剂——对难治性抑郁患者快感缺失症状的疗效。这项研究不仅涵盖了199例难治性单相抑郁（TRD）患者，还包括54例难治性双相抑郁（B-TRD）患者，为理解这种新型治疗方法的跨诊断应用提供了宝贵数据。

研究人员采用了严谨的方法学设计。通过蒙特利尔抑郁评定量表（MADRS）的快感缺失亚量表，在基线、1个月（T1）和3个月（T2）时评估症状变化。研究定义缓解为MADRS快感缺失亚量表评分较基线降低≥50%。统计分析采用重复测量协方差分析（rm-ANCOVA），并控制总体抑郁症状改善等混杂因素，确保结果的可靠性。

研究结果令人振奋。在快感缺失改善方面，ESK-NS展现出显著疗效。数据显示，无论是TRD还是B-TRD组，快感缺失症状均有明显改善，且这种改善独立于总体抑郁症状的缓解。具体而言，B-TRD组在T2时的缓解率达到51.92%，而TRD组为38%。值得注意的是，这种抗快感缺失效应在不同剂量组间（28mg、56mg、84mg）无显著差异，提示即使较低剂量也可能有效。

安全性数据同样令人鼓舞。两组的不良事件发生率相似（B-TRD组64.81% vs TRD组72.36%），最常见的副作用为分离症状（33.3% B-TRD组；41.7% TRD组）和镇静（22.2% B-TRD组；23.1% TRD组）。特别值得关注的是，B-TRD组的转躁风险仅为5.6%，与TRD组（2.0%）无统计学差异，这为ESK-NS在双相抑郁患者中的使用提供了安全依据。

在讨论部分，作者深入分析了这些发现的临床意义。ESK-NS的抗快感缺失效应可能与其对谷氨酸能系统和脑源性神经营养因子（BDNF）的调节有关。这种独特的作用机制，使其不同于传统抗抑郁药，能够直接靶向奖赏系统的神经可塑性。研究还指出，快感缺失可能成为预测ESK-NS治疗反应的生物标志物，为未来个体化治疗提供方向。

这项研究的结论具有重要的临床启示。ESK-NS展现出对难感缺失症状的特异性改善作用，且这种效应在单相和双相抑郁中均存在，支持其作为跨诊断治疗选择的潜力。考虑到快感缺失与治疗抵抗性和功能预后的密切关联，这一发现可能改变难治性抑郁的治疗格局。未来研究需要采用更专业的快感缺失评估工具（如SHAPS）和随机对照设计，进一步验证这些发现。

这项由Giacomo d'Andrea等学者完成的研究，不仅为临床医生提供了一个对抗快感缺失的新武器，也为理解抑郁症状的神经生物学机制打开了新窗口。随着精准医学的发展，针对特定症状（如快感缺失）的靶向治疗，可能成为未来精神药理学的重要方向。