综述：间充质干细胞在阿尔茨海默病中的应用

这篇综述系统阐述了间充质干细胞（MSCs）在阿尔茨海默病（AD）治疗中的研究进展，涵盖其通过调节Aβ沉积、tau蛋白磷酸化及神经炎症（如IL-1β、TNF-α）等机制改善认知功能的潜力，同时探讨了临床转化面临的异质性挑战与解决方案。

　　

引言

随着中国老龄化加剧，阿尔茨海默病（AD）发病率显著上升，其典型症状包括记忆丧失、语言障碍和视觉空间能力受损。目前诊断金标准为磁共振成像（MRI）联合脑脊液（CSF）检测，但侵入性操作和高成本限制了早期诊断率。间充质干细胞（MSCs）因其多向分化潜能和免疫调节特性，成为AD治疗的新希望。

AD的发病机制

AD病理核心是β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白异常磷酸化。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经β-分泌酶（BACE1）和γ-分泌酶切割产生，形成寡聚体并最终聚集成斑块。tau蛋白过度磷酸化（如Ser²⁰²、Thr²³¹位点）导致神经纤维缠结（NFTs），破坏微管稳定性。此外，环境因素如PM_2.5和遗传因素（如APOE基因）也参与发病。

现有治疗策略

药物如胆碱酯酶抑制剂虽可缓解症状，但无法逆转病程，且伴随腹泻、头晕等副作用。非药物疗法（认知训练、饮食干预）成本低但疗效个体差异大。相比之下，MSCs疗法通过多靶点作用（如调节AKT/GSK3β通路）展现神经保护优势，但存在细胞存活率和标准化制备等挑战。

MSCs的临床前研究

动物模型（如5×FAD转基因小鼠）显示，MSCs及其外泌体（EVs）可减少Aβ斑块、抑制神经炎症。例如，脂肪来源MSCs（ADMSCs）通过上调脑源性神经营养因子（BDNF）改善认知；脐带MSCs（UCMSCs）则通过Wnt/β-catenin通路促进突触再生。值得注意的是，预处理策略（如低氧或丹参酮IIA）能增强MSCs疗效。

临床试验进展

一项Ⅰ期试验中，脐带血MSCs（hUCB-MSCs）注射降低了患者脑脊液中tau和Aβ₄₂水平，但引发短暂发热。另一研究采用脂肪基质血管组分（ADSVF）注射，2年后海马体积从第5百分位升至第48百分位，证实其长期潜力。

挑战与展望

MSCs异质性（如表型和功能差异）仍是临床转化瓶颈。未来需优化制备工艺、开展标准化临床试验，并探索联合疗法（如与抗炎药协同）。随着技术发展，MSCs有望为AD患者提供更安全有效的治疗方案。

（注：全文严格依据原文内容缩编，未添加非文献支持信息）