基于生理学的异丁基代谢系列化合物在啮齿类与人类中剂量对齐的药代动力学模型研究

针对异丁基代谢系列化合物风险评估中跨物种剂量对齐的难题，研究人员构建了首个整合异丁醇、异丁醛等代谢通路的PBPK模型。通过测定大鼠与人类肝脏S9组分中异丁基乙酸酯水解速率差异，结合密闭舱暴露实验数据，该模型成功实现了啮齿类与人类血液浓度时间曲线的精准模拟，为监管部门开展基于内部剂量指标的跨化合物风险比较提供了关键工具。

　　

在化学物质风险评估领域，传统单一化合物、单一暴露途径的研究模式正面临效率瓶颈。以异丁基乙酸酯为代表的代谢系列化合物广泛存在于溶剂、食品添加剂等消费品中，其通过酯酶、细胞色素P450(CYP)等酶系代谢为异丁醇、异丁醛等衍生物的过程存在显著的种属差异。这种代谢网络的复杂性使得通过动物实验直接预测人类健康风险变得尤为困难，亟需建立能够整合代谢通路的定量分析工具。

美国能源部下属的太平洋西北国家实验室(PNNL)研究团队在《Regulatory Toxicology and Pharmacology》发表的研究中，创新性地将前期开发的丙基代谢系列PBPK模型框架拓展应用于异丁基代谢系列。研究人员采用三步法验证模型：首先通过体外实验比较大鼠与人类血液、肝脏S9组分中异丁基乙酸酯水解动力学差异；其次利用大鼠密闭舱吸入暴露实验获取异丁醇血药浓度数据；最终整合28项已发表研究参数完成模型校准。关键技术包括跨物种肝脏S9组分代谢活性测定、密闭动态暴露系统实时监测、以及基于ACSLX软件的PBPK模型参数优化。

【In Vitro Metabolism】部分揭示关键代谢差异：人类肝脏S9组分中异丁基乙酸酯水解速率显著高于大鼠(1.8倍)，而血液中水解速率无种属差异。这种肝脏代谢能力的差异解释了后续暴露实验中观察到的大鼠血液异丁醇浓度峰值延迟现象。

【Discussion】部分建立的PBPK模型成功模拟了四种异丁基化合物在两种生物系统中的处置过程。模型显示，相同外暴露浓度下人类肝脏首过效应会导致异丁醇生物利用度降低12-15%，这一发现修正了既往基于体外数据的高估风险。通过引入代谢通量权重系数，模型首次量化了异丁醛→异丁酸转化步骤的速率限制作用，该步骤在啮齿类中比人类快2.3倍。

这项研究的意义在于建立了首个涵盖异丁基全代谢通路的跨物种PBPK平台。正如Willem Faber等作者强调的，该模型实现了三大突破：1) 可计算产生相同内部剂量指标(AUC_0-24h)的不同化合物等效暴露浓度；2) 支持通过母体化合物暴露评估下游代谢物毒性；3) 为美国环保署(EPA)正在推进的"代谢串联评估方法"提供了异丁基类化合物的定量工具。研究团队特别指出，模型中嵌入的种属特异性β-氧化参数(针对异丁酸)能更准确预测该终产物的处置动力学，这一改进对未来生物燃料代谢物的风险评估具有重要参考价值。