综述：第2组先天淋巴细胞在呼吸系统疾病中的多面性作用

这篇综述系统阐述了第2组先天淋巴细胞（ILC2s）通过产生IL-5、IL-13等2型细胞因子在哮喘、慢阻肺（COPD）、肺纤维化等呼吸系统疾病中的核心作用，揭示了其受组织微环境调控产生的表型可塑性（如IL-17+亚群），并探讨了靶向IL-33/TSLP/TL1A-DR3通路等治疗策略的转化潜力。

　　

2. ILC2s在哮喘中的角色

哮喘作为慢性过敏性疾病，其2型高炎症表型由ILC2s与Th2细胞共同驱动。当气道上皮细胞释放的IL-33被环境过敏原蛋白酶切割激活后，通过ST2受体强烈刺激ILC2s分泌IL-5/IL-13，进而诱发嗜酸性粒细胞浸润和黏液高分泌。值得注意的是，TSLP可诱导ILC2s产生糖皮质激素抵抗，而新型警报素TL1A通过与DR3受体结合，协同IL-33促使ILC2s分化为IL-9^high亚群，进一步放大炎症反应。临床研究显示，重症哮喘患者气道中存在同时表达c-kit和IL-17A的混合表型ILC2s，这解释了部分患者中性粒细胞与嗜酸性粒细胞共存的复杂炎症特征。

3. ILC2s在COPD中的双刃剑效应

尽管COPD传统上被认为是1型炎症主导，但香烟烟雾通过双重调控机制改变ILC2s功能：一方面上调气道上皮IL-33表达，另一方面下调ILC2s的ST2受体，转而激活巨噬细胞和NK细胞促进IFN-γ产生。更关键的是，肺内高水平的IL-12/IL-18驱动ILC2s向IFN-γ⁺的ILC1s转分化，这种可塑性变化与FEV₁下降和急性加重显著相关。但在嗜酸性COPD亚型中，ILC2s仍通过经典2型炎症通路参与疾病进展。

4. 肺纤维化中的促纤维化轴

在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，IL-33激活的ILC2s通过分泌IL-13和双调蛋白（AREG）直接促进成纤维细胞增殖。Hermansky-Pudlak综合征患者肺部异常升高的几丁质酶样蛋白1（CHI3L1）通过CRTH2受体增强ILC2s的促纤维化活性。单细胞测序揭示，肺成纤维细胞来源的IL-18可将ILC2s转化为TGF-β/MMP9分泌型ILC1s，形成促纤维化正反馈循环。

5. 肺癌免疫微环境中的矛盾行为

ILC2s在非小细胞肺癌（NSCLC）中表现出双重人格：通过IL-13招募单核细胞来源的髓系抑制细胞（M-MDSCs）促进免疫逃逸，但某些亚群（如颗粒酶B⁺ ILC2s）能直接杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，PD-1⁺ ILC2s通过诱导M2型巨噬细胞极化加速肿瘤进展，而IL-33联合PD-1阻断治疗可激活其抗肿瘤表型。

6. 呼吸道病毒感染中的修复与炎症平衡

流感病毒感染期间，肺泡巨噬细胞释放的IL-33激活ILC2s产生AREG促进上皮修复，但缺乏IFN-γ调控时会导致IL-5/IL-13过度分泌加重炎症。在RSV感染中，ILC2s衍生的白血病抑制因子（LIF）通过刺激淋巴管内皮细胞产生CCL21，调控CCR7⁺免疫细胞向淋巴结迁移，这一发现揭示了ILC2s在获得性免疫启动中的新功能。COVID-19重症患者外周血ILC2s减少可能与细胞因子风暴导致的1型免疫偏移有关。

7. 治疗策略与未来方向

针对ILC2s异质性的精准干预成为新趋势：抗IL-4Rα抗体度普利尤单抗可抑制IL-4增强的ILC2活化，TL1A单抗能阻断IL-9^high亚群形成。长效毒蕈碱拮抗剂（LAMA）通过调控嗜碱性粒细胞间接抑制ILC2s，而TLR7/8激动剂R848则通过巨噬细胞-IL-27轴发挥作用。单细胞技术将推动基于ILC2s分子分型的个体化治疗发展。