综述：乳酸化修饰在放射敏感性调控中的作用：机制见解与最新进展

这篇综述系统探讨了乳酸化修饰（Lactylation）在肿瘤放射敏感性调控中的关键作用，揭示了其通过代谢重编程（Warburg效应）、DNA损伤修复（HRR）、表观遗传调控（H3K18la/H4K12la）及免疫微环境重塑（TAMs极化）等多维度影响放疗疗效的机制，为靶向LDHA/p300等关键分子开发新型放疗增敏策略提供了理论依据。

　　

乳酸化修饰：连接代谢与放射敏感性的新桥梁

概述
乳酸化修饰作为一种新型蛋白质翻译后修饰（PTM），近年来在生物医学领域引发广泛关注。这种由乳酸诱导的修饰不仅参与细胞代谢调控，更在肿瘤微环境（TME）中扮演关键角色，尤其在调节肿瘤细胞放射敏感性方面展现出独特作用。随着研究的深入，乳酸化修饰已被视为肿瘤治疗的新靶点，其机制探索和临床转化研究正在快速推进。

乳酸化修饰的生物学基础
乳酸曾长期被视为糖酵解的代谢废物，直到2019年乳酸化修饰的发现才重新定义其生物学价值。在肿瘤特有的"瓦博格效应"（Warburg effect）驱动下，乳酸通过单羧酸转运蛋白MCT1/4在细胞内积累，经p300等转移酶催化形成乳酸化修饰。这一过程存在两条路径：L-乳酸通过形成乳酰辅酶A（lactoyl-CoA）被p300利用，而甲基乙二醛（MGO）则通过乙二醛酶系统（GLO1/GLO2）介导非酶促乳酸化。组蛋白去乙酰化酶HDAC3可逆转这两种修饰。

乳酸化靶点涵盖组蛋白与非组蛋白：组蛋白乳酸化（如H3K18la）通过改变染色质结构调控基因转录；非组蛋白乳酸化则影响蛋白稳定性（如干扰泛素化）和信号通路传导。这种功能多样性使其在肿瘤代谢、免疫调控和DNA修复中均发挥重要作用。

肿瘤代谢中的乳酸化网络
作为糖酵解终产物，乳酸在肿瘤中具有双重身份：既是能量载体，又是调控分子。高乳酸环境通过酸化TME促进免疫逃逸——抑制CD8⁺ T细胞功能，诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化。乳酸化修饰则直接参与代谢酶功能调控：甘油醛-3-磷酸脱氢酶（GAPDH）乳酸化促进其核转位，增强促癌基因转录；丙酮酸激酶M2（PKM2）乳酸化则强化肿瘤细胞的代谢可塑性。

胰腺导管腺癌（PDAC）中发现的NUSAP1-LDHA-糖酵解-乳酸正反馈循环，揭示了乳酸化驱动"代谢-表观遗传"交叉对话的新机制。这种代谢重编程不仅满足肿瘤能量需求，更为其适应放疗应激提供了分子基础。

与其他修饰的交互作用
乳酸化与磷酸化、乙酰化等PTM形成复杂调控网络：在胶质母细胞瘤（GBM）中，KLF15磷酸化增强其转录活性，促进LDHA表达和乳酸化，形成"磷酸化-乳酸化"正反馈环；肝星状细胞（HSC）内，HK2诱导的H3K18la与H3K18ac竞争启动子结合位点，而HDAC抑制剂可逆转这种竞争；非小细胞肺癌（NSCLC）中，APOC2蛋白K70位点乳酸化阻断泛素化降解，增强其稳定性并促进游离脂肪酸（FFA）释放。这些发现凸显乳酸化作为代谢感应器的整合功能。

放射敏感性的多维调控

DNA损伤修复的代谢开关
放疗主要通过诱发DNA双链断裂（DSB）杀伤肿瘤细胞，而乳酸化修饰可显著增强同源重组修复（HRR）效率。中山大学团队发现，TIP60催化的NBS1蛋白K388乳酸化促进MRN复合体（MRE11-RAD50-NBS1）组装，加速损伤位点招募；同济大学研究则揭示乳酸化诱导NBS1构象变化，增强其与MRE11互作。这种"损伤-代谢-修复"动态循环构成辐射抗性的核心机制。

在卵巢癌中，糖酵解激活导致H4K12la积累，通过MYC转录因子和超级增强子激活RAD23A表达，促进核苷酸切除修复（NER）并导致PARP抑制剂耐药。类似地，三阴性乳腺癌（TNBC）中METTL3蛋白的去乳酸化（由HDAC2介导）增强m6A修饰，调控DNA损伤应答相关转录本稳定性。

细胞命运决策的调控者
乳酸化通过多种途径影响肿瘤细胞死亡：

• 凋亡抵抗：子宫内膜癌中H3K18la激活USP39/PI3K/AKT/HIF-1α通路；肝癌中SIRT3介导的CCNE2去乳酸化可恢复凋亡敏感性；而p53蛋白乳酸化则抑制其转录活性和相分离能力。
• 自噬激活：华东理工大学发现放疗缺氧环境下，KAT5/TIP60催化的Vps34蛋白K356/K781乳酸化增强自噬体形成，而结直肠癌中H3K18la上调RUBCNL表达导致贝伐珠单抗耐药。
• 铁死亡抑制：肺癌中AIM2组蛋白乳酸化通过STAT5B/ACSL4轴抑制脂质过氧化，削弱放疗诱导的铁死亡效应。

缺氧与免疫微环境重塑
放疗诱发的缺氧通过HIF-1α激活LDHA，形成"乳酸-乳酸化-HIF-1α"正反馈环。这一循环不仅稳定HIF-1α蛋白（延长其半衰期），还促进VEGF表达和血管生成。

在免疫调控层面，乳酸化诱导CD71⁺中性粒细胞通过精氨酸酶-1抑制T细胞功能；TAMs的M2型极化则通过分泌IL-10/TGF-β建立免疫抑制性TME。放疗后初期CD8⁺ T细胞浸润增加，但随后出现PD-1/LAG-3上调的耗竭表型，这种动态变化与乳酸化介导的代谢抑制密切相关。

跨肿瘤类型的临床意义
不同肿瘤中乳酸化呈现特征性模式：

• 三阴性乳腺癌：H4K12la高表达通过抑制SLFN5增强辐射抗性
• 非小细胞肺癌：H3K18la水平与预后负相关，靶向抑制可恢复CD8⁺ T细胞毒性
• 胶质瘤：PTBP1乳酸化维持肿瘤干细胞（GSCs）特性
• 肝癌：H3K18la驱动肿瘤干细胞特性
• 结直肠癌：乳酸积累通过肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）促存活

靶向干预策略
基于机制研究，多种干预策略正在探索：

1. 酶抑制剂开发：抗癫痫药司替戊醇（stiripentol）作为LDHA抑制剂，可阻断NBS1 K388乳酸化，在胃癌类器官模型中显著增强放疗敏感性；p300抑制剂C646通过抑制组蛋白乳酸化增敏NSCLC放疗。
2. 代谢微环境调控：CoMnFe层状双氧化物（LDO）纳米片催化乳酸转化为丙酮酸，在葡萄膜黑色素瘤中实现"乳酸清除-放疗增效"双重效果。
3. 联合治疗策略：ALDH1A3-PKM2相互作用抑制剂D34-919通过降低XRCC1乳酸化，恢复胶质母细胞瘤对替莫唑胺联合放疗的敏感性。

挑战与展望
尽管前景广阔，乳酸化研究仍面临挑战：修饰位点的时空特异性、检测技术的标准化、以及与其他PTM的交互影响等问题亟待解决。未来需通过多组学整合和大样本临床验证，推动这一领域从基础研究向精准医疗转化。特别值得注意的是，乳酸化与PARP抑制剂的潜在交叉耐药机制，以及针对MCT1/4转运蛋白的联合靶向策略，可能为克服放疗抵抗开辟新途径。

随着对"代谢-表观遗传-DNA修复"网络的深入解析，乳酸化修饰有望成为连接肿瘤基础研究与临床放疗实践的重要桥梁，为个体化治疗方案设计提供全新视角。