基于计算方法的DYRK1A激酶小分子虚拟筛选：发现新型抑制剂治疗唐氏综合征的潜在策略

推荐：研究人员针对唐氏综合征(DS)关键致病因子DYRK1A激酶过表达问题，通过虚拟筛选75,000种天然产物化合物，结合ADMET分析、分子动力学(MD)模拟和MM-PBSA计算，发现Lead1(ΔGbind=-25.10 kcal/mol)和Lead2(ΔGbind=-22.24 kcal/mol)比对照药物abemaciclib具有更强结合力，并利用深度学习优化获得活性更高的abemaciclib类似物ANLG3(ΔGbind=-28.11 kcal/mol)，为开发靶向DYRK1A的神经保护药物提供新思路。

　　

唐氏综合征作为最常见的染色体异常疾病，全球每1100名新生儿中就有1例患者。其核心病理机制与21号染色体上DYRK1A基因的剂量敏感相关——该激酶过度活化会导致tau蛋白异常磷酸化，形成神经原纤维缠结，进而引发认知障碍和早发性阿尔茨海默病。尽管DYRK1A被视为治疗关键靶点，但FDA尚未批准任何靶向药物，现有抑制剂如abemaciclib存在选择性差、脑渗透不足等问题。面对这一治疗空白，研究人员开展了一项融合多学科技术的创新研究。

研究团队采用三级虚拟筛选策略，从75,068个天然化合物（含31,561个海洋来源分子）中初筛获得100个候选分子。通过ADMETlab 2.0预测药代动力学特性，优选5个BBB穿透性化合物进行3×200 ns全原子分子动力学(MD)模拟。利用AMBER18软件进行轨迹分析，结合MM-PBSA(分子力学泊松-玻尔兹曼表面积)方法计算结合自由能，并采用WebPSN进行蛋白质结构网络分析。深度学习环节通过DeLA-Drug生成100个abemaciclib类似物，经虚拟筛选和MD验证优化结构。

虚拟筛选与药物相似性评估
通过Glide模块的HTVS-SP-XP三级对接，从CMNPD数据库发现的Lead2(CMNPD18694)和激酶聚焦库筛选的Lead1(F2721-0648)分别展现-13.41 kcal/mol的优异对接分数。ADMET预测显示两者符合Lipinski五规则，且无肝毒性/hERG抑制风险，显著优于对照药物。

结构稳定性与结合自由能
3×200 ns MD模拟揭示Lead1复合物RMSD稳定在1.6 ?，其与DYRK1A的Asp307形成占据率87%的氢键，ΔG_bind达-25.10 kcal/mol，比abemaciclib(-17.52 kcal/mol)提高43%。关键残基贡献分析显示Val173和Leu294通过疏水作用提供主要结合力，而改造后的ANLG3通过新增酰亚胺基与Leu241结合，ΔE_vdW达-70.31 kcal/mol。

构效关系与网络拓扑
PCA分析表明Lead1使蛋白构象能垒降低60%，形成单一稳定态。PSN分析发现配体结合后社区数量从6个增至7-8个，链接数提升11.7%，特别是催化环残基Asp287与配体形成稳定hub节点。深度学习优化的ANLG3通过强化与铰链区Glu239的π-π堆积，使结合熵损失减少34%。

这项研究不仅发现两个强效DYRK1A抑制剂，更通过整合人工智能与物理力场计算，突破传统药物设计局限。特别值得注意的是，海洋天然产物CMNPD18694展现出独特的糖苷结构，为开发脑靶向药物提供新化学型。未来研究需通过体外激酶抑制实验和DS小鼠模型验证这些化合物的治疗效果，但其计算方法学创新已为靶向神经退行性疾病的药物开发树立了新范式。论文发表于《In Silico Research in Biomedicine》，为唐氏综合征的精准治疗带来曙光。