邻苯二甲酸酯通过CYP2C9调控网络诱导肝癌的毒理学机制研究

本研究针对环境污染物邻苯二甲酸酯（Phthalates）的致癌机制展开深入探索，聚焦关键代谢酶CYP2C9在肝细胞癌（LIHC）中的作用。研究人员通过整合TCGA/GTEx多组学数据、甲基化分析和分子动力学模拟，首次揭示CYP2C9表达下调与患者生存率降低显著相关，并证实其与BBP等塑化剂的稳定结合特性，为环境毒素致肝癌的防治提供新靶点。

　　

塑料制品中的隐形杀手正在威胁人类健康。作为全球使用最广泛的塑化剂，邻苯二甲酸酯（Phthalates）从食品包装到医疗器械无处不在，它们通过环境迁移进入人体后，与肝癌等恶性肿瘤的发生密切相关。最新调查显示，日本河流中邻苯二甲酸酯浓度已高达1080 ng/L，而食品包装3天内塑化剂迁移量可暴增87倍。尽管这类物质已被证实具有生殖毒性和致癌风险，但其诱发肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, LIHC）的具体分子机制仍是未解之谜。

研究人员瞄准细胞色素P450家族关键成员CYP2C9展开攻关。这个负责外源物代谢的"解毒大师"在肝癌中表现异常，但其在塑化剂致癌过程中的作用尚未阐明。通过生物信息学挖掘TCGA和GTEx数据库，结合甲基化图谱分析和计算机模拟技术，研究团队首次系统揭示了CYP2C9在肝癌发生中的调控网络。

研究采用多组学联用策略：通过ProTox-3.0平台预测BBP、DBP等塑化剂的毒性参数；利用TCGA-LIHC队列进行生存分析和免疫微环境评估；采用MethHC数据库解析甲基化修饰特征；最后通过Autodock工具完成分子对接验证。

【Toxicological analysis】
毒性预测显示BBP、DBP和DOP均具有显著肝毒性特征，其中BBP与CYP2C9的结合能最优。

【Discussion】
研究发现CYP2C9在肝癌组织中显著低表达，且与患者较差预后密切相关（p<0.01）。甲基化分析揭示其启动子区CpG岛异常高甲基化，而突变谱显示TP53突变与CYP2C9表达呈负相关。分子对接证实CYP2C9与BBP形成稳定复合物，结合自由能达-8.2 kcal/mol。

【Conclusion】
该研究首次阐明CYP2C9作为塑化剂毒性作用的关键介质，其表达受表观遗传调控影响，并通过改变肝脏微环境促进癌变。这不仅为环境污染物致癌机制提供新见解，更为肝癌的早期预警和靶向治疗开辟新思路。特别值得注意的是，研究揭示的食品包装塑化剂快速迁移现象（3天增长26.1 μg/kg），对公共卫生政策制定具有重要警示意义。