综述：适配体介导的治疗性寡核苷酸在胶质母细胞瘤中的递送

这篇综述系统阐述了适配体（aptamer）作为递送载体在胶质母细胞瘤（GBM）治疗中的前沿进展，重点探讨了其靶向递送核酸药物（NATs）跨越血脑屏障（BBB）的独特优势，以及适配体-纳米颗粒（Ap-NP）复合物的协同治疗策略，为突破GBM标准疗法（TMZ+放疗）的生存期瓶颈（14.6-20.5个月）提供了新思路。

　　

背景

胶质母细胞瘤（GBM）作为成人最常见的恶性原发性脑肿瘤，占中枢神经系统（CNS）恶性肿瘤的50.1%。尽管标准治疗方案包括手术切除联合替莫唑胺（TMZ）放化疗，患者中位生存期仍局限在14.6-20.5个月，且90%患者在6-9个月内复发。肿瘤异质性、血脑屏障阻隔及缺乏特异性靶点构成治疗三大瓶颈。

RNA治疗策略

核酸药物（NATs）通过精准调控癌症相关基因表达成为研究热点，包括反义寡核苷酸（ASOs）、小干扰RNA（siRNAs）、miRNA模拟物/抑制剂（miR mimics/anti-miRs）等。例如，靶向STAT3的siRNA可抑制GBM细胞增殖，而抗miR-10b能逆转肿瘤干细胞（GSCs）的化疗抵抗。然而，NATs的磷酸骨架易被核酸酶降解且难以穿透细胞膜，需通过化学修饰（如2′-氟化、磷硫酰化）或载体系统提升稳定性。

适配体的双重角色

适配体是通过SELEX技术筛选的单链DNA/RNA，能折叠成特定三维结构识别靶标，兼具治疗分子与递送载体功能。其优势在于：

• 精准靶向：如Gint4.T适配体特异性结合GBM过表达的PDGFRβ，而A40s靶向干细胞标记物EphA2；
• BBB穿透：全生物体SELEX技术开发的A15适配体可穿越血脑屏障；
• 模块化设计：通过"粘性末端"连接策略构建适配体-siRNA/miR嵌合体（如GL21.T-anti-miR-222）。

递送策略创新

1. 适配体-核酸嵌合体

   • Gint4.T-STAT3 siRNA嵌合体在动物模型中抑制肿瘤血管生成；
   • TfR适配体携带抗miR-21 DNAzyme（RNV541）下调致癌miRNA。

2. 适配体-纳米颗粒复合物

   • 中空MnO₂纳米颗粒表面修饰TfR适配体，共载siRNA和荧光探针实现诊疗一体化；
   • 脂质体包裹的CD133适配体（A15）靶向干细胞群，联合survivin siRNA使肿瘤体积缩小60%。

挑战与展望

适配体的核酸酶敏感性可通过锁核酸（LNA）修饰改善，而Ap-NP复合物能协同解决内体逃逸难题。未来需优化SELEX筛选效率（如微流控CE-SELEX），并探索多靶点联合疗法（如STAT3 siRNA+miR-34c模拟物）。这种"化学抗体"驱动的精准递送体系，为GBM这种"不可成药"靶点富集的肿瘤提供了突破性治疗范式。