少突胶质细胞起源的胶质母细胞瘤中细胞来源特异性的运动功能障碍与髓鞘相关转录组改变

本研究针对胶质母细胞瘤(GBM)的高度异质性难题，通过建立CNP-Cre转基因小鼠模型，首次证实分化成熟的少突胶质细胞(oligodendrocytes)可作为GBM的起源细胞。研究人员利用Cre诱导型H-RasV12-shp53和PDGFB-shp53慢病毒载体靶向少突胶质细胞，发现其形成的肿瘤具有独特的运动功能障碍表型和髓鞘相关基因(MBP/Plp1/MyRF)表达异常，为GBM的细胞起源依赖性治疗策略提供了新依据。

胶质母细胞瘤(GBM)作为最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其治疗面临两大核心挑战：标准疗法下中位生存期仅15个月的高致死率，以及由肿瘤异质性导致的治疗抵抗。近年研究表明，这种异质性部分源于肿瘤细胞的起源差异——虽然神经干细胞(NSCs)、星形胶质细胞(astrocytes)和少突胶质前体细胞(OPCs)已被确认为GBM的潜在起源细胞，但分化成熟的神经细胞是否具有致瘤潜能仍存争议。更关键的是，不同起源肿瘤引发的神经功能障碍是否存在差异，这一关乎患者生存质量的问题尚未被系统探索。

以色列特拉维夫大学(Tel Aviv University)生命科学学院神经生物学系的Dinorah Friedmann-Morvinski团队在《Cell Reports》发表的研究，首次揭示了少突胶质细胞起源的GBM会引发独特的早期运动功能障碍。研究人员通过CNP-Cre转基因小鼠靶向成熟少突胶质细胞，结合双光子活体成像和跨尺度行为学分析，发现这类肿瘤通过破坏髓鞘相关基因网络导致特异性运动缺陷，为GBM的"细胞起源-分子表型-临床症状"关联提供了全新证据。

研究主要采用四种关键技术：1) 利用CNP-Cre和Syn-Cre转基因小鼠分别构建少突胶质细胞与神经元起源的GBM模型；2) 通过Cre诱导型慢病毒载体(H-RasV12-shp53/PDGFB-shp53)实现细胞特异性致癌转化；3) 采用旋转杆(rotarod)和步态分析(CatWalk XT)等行为学平台进行纵向运动功能评估；4) 整合RNA测序(RNA-seq)与数字细胞定量(digital cytometry)解析转录组特征。

少突胶质细胞可被致癌慢病毒转化为GBM肿瘤

通过CNP-Cre小鼠注射携带H-RasV12-shp53或PDGFB-shp53的慢病毒，免疫荧光证实病毒特异性感染CC1⁺Olig2⁺PDGFRA^-的成熟少突胶质细胞。形成的肿瘤呈现典型GBM组织学特征：假栅栏样坏死、内皮增生及多核巨细胞，并高表达神经前体标志物Nestin/Sox2，而髓鞘碱性蛋白(MBP)在肿瘤核心区显著缺失。

起源依赖性的早期运动功能障碍

行为学监测显示，少突胶质细胞起源的GBM小鼠在病毒感染后第3周即出现旋转杆平衡能力下降，而神经元起源组直到第6周才显现异常。步态分析进一步揭示前者特有的运动学改变：行进持续时间延长35%、步频降低28%，且三足支撑时间增加2.3倍，提示髓鞘功能障碍相关的协调性受损。

髓鞘相关转录组特征

RNA-seq分析发现，少突胶质细胞起源的肿瘤中MBP、Plp1等髓鞘核心基因表达量仅为神经元起源组的17%-23%，而MyRF、Mal等调控因子呈现相反趋势。基因富集分析(GO)显示这些差异基因显著富集于"异常髓鞘形成"(abnormal myelination)和"动作电位传导障碍"等通路，与行为表型高度吻合。

这项研究突破性地证实了分化细胞在致癌突变下的可塑性，揭示了GBM细胞起源不仅决定分子亚型，更通过破坏特定神经功能通路影响疾病进程。少突胶质细胞起源肿瘤独特的髓鞘相关转录失调，为解释患者早期运动障碍提供了分子基础，并提示针对髓鞘修复的联合治疗策略可能改善这类亚型患者的神经功能预后。该发现将推动癌症神经科学(cancer neuroscience)领域对肿瘤-神经互作机制的深入探索。