表皮金黄色葡萄球菌通过跨组织IL-36R信号触发中性粒细胞性肺部炎症：特应性进程模型的新机制

本研究针对特应性皮炎（AD）患者皮肤定植的金黄色葡萄球菌（S. aureus）如何加剧特应性进程（atopic march）中肺部炎症的核心问题，通过构建临床前模型，首次揭示了表皮S. aureus暴露通过角质形成细胞和肺上皮细胞特异性IL-36R（interleukin-36 receptor）信号通路驱动中性粒细胞（PMN）肺部浸润的分子机制。研究发现中性粒细胞内源性IL-36R信号触发NETosis（中性粒细胞胞外诱捕网形成）并释放丝氨酸蛋白酶（Elane/Ctsg/Prtn3），而抗IL-36R单克隆抗体（mAb）可有效阻断这一病理进程。该成果为治疗难治性中性粒细胞性哮喘提供了新靶点，发表于《Cell Reports》。

　　

特应性皮炎（AD）作为最常见的慢性炎症性皮肤病，不仅是皮肤问题，更是系统性免疫紊乱的起点。约20%的儿童和5%的成人受其困扰，而更令人担忧的是，AD患者后续发展为食物过敏、过敏性鼻炎和哮喘的风险显著增高——这一系列过敏性疾病被称为"特应性进程"。在AD患者皮肤上，金黄色葡萄球菌（S. aureus）的过度定植与疾病严重程度密切相关，但长期以来，这种皮肤微生物如何"遥控"远端器官炎症的机制始终是未解之谜。

约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）的Sabrina N. Kline和Nathan K. Archer团队发现，S. aureus皮肤暴露竟能通过一种名为IL-36R（interleukin-36 receptor）的细胞因子受体，触发中性粒细胞在肺部的异常聚集，最终导致难治性中性粒细胞性哮喘。这一突破性研究成果发表在《Cell Reports》上，为阻断特应性进程提供了全新干预策略。

研究人员采用多种关键技术：1）构建S. aureus表皮暴露联合蟑螂抗原（CrA）致敏的"特应性进程"小鼠模型；2）利用组织特异性基因敲除小鼠（K14-cre×IL-36R^fl/fl和Nkx2-1-cre×IL-36R^fl/fl）解析上皮屏障作用；3）通过RNA测序（RNA-seq）分析肺组织转录组；4）采用流式细胞术定量中性粒细胞浸润；5）使用抗IL-36R单抗进行干预治疗。

主要研究结果

表皮S. aureus暴露诱导肺部中性粒细胞迁移
单纯S. aureus皮肤暴露7天后，野生型（WT）小鼠肺部即出现支气管增厚和IL-36R依赖的中性粒细胞浸润（图1G）。RNA-seq分析显示中性粒细胞趋化通路显著富集，而IL-36R缺陷小鼠的肺部中性粒细胞募集明显减少。

皮肤与肺上皮IL-36R的差异化贡献
在S. aureus+CrA致敏的"特应性进程"模型中，角质形成细胞特异性IL-36R缺失（K14-IL-36R^-/-）同时减轻皮肤和肺部炎症，而肺上皮特异性缺失（Nkx-IL-36R^-/-）仅缓解肺部病变（图2J）。免疫荧光显示IL-36α在两类上皮细胞中均高表达，提示IL-36R信号在屏障组织间的"对话"机制。

中性粒细胞介导的肺部病理
中性粒细胞缺失（PMN^-/-）或中性粒细胞丝氨酸蛋白酶三敲除（NSP^-/-：Elane^-/-/Ctsg^-/-/Prtn3^-/-）显著改善支气管增厚（图4L）。广谱蛋白酶抑制剂治疗可模拟该保护效应，证实中性粒细胞源性蛋白酶的关键作用。

中性粒细胞内源性IL-36R触发NETosis
中性粒细胞特异性IL-36R缺失（PMN-IL-36R^-/-）小鼠肺部NETosis（H3-Cit⁺区域）显著减少（图5L），揭示IL-36R直接调控中性粒细胞胞外诱捕网形成的新机制。

抗IL-36R治疗的转化价值
在AD皮肤炎症形成后（第7天）给予抗IL-36R单抗，仍能有效阻断后续肺部中性粒细胞浸润和病理改变（图6H），展现其临床转化潜力。

这项研究首次绘制出"S. aureus皮肤暴露→上皮IL-36R激活→中性粒细胞肺部募集→NETosis/蛋白酶释放→炎症恶化"的完整病理轴，为理解特应性进程提供了全新视角。尤为重要的是，中性粒细胞性哮喘占哮喘患者的20%，且对激素治疗不敏感，而本研究揭示的IL-36R靶向策略和蛋白酶抑制剂联用方案，为这类难治性疾病提供了精准治疗方向。未来研究将进一步探索IL-36细胞因子作为生物标志物在临床分型中的应用价值，以及其在其他中性粒细胞主导疾病（如慢性阻塞性肺病、炎症性肠病）中的普适机制。